Sciences

Maladie cardiaque : il suffit d’un gène

Alors qu’un génome humain normal est constitué de 46 chromosomes et d’environ 20 000 gènes, eux-mêmes composés de 3 milliards de paires de bases d’ADN, une infime modification de notre code génétique suffit à nous rendre malade.Thursday, May 30

De Jon Heggie

Dans un corps humain en bonne santé, une cellule se divise et se réplique, reproduisant ainsi la double hélice minutieusement détaillée de notre ADN, ce code génétique qui fait de nous ce que nous sommes. Or, il arrive qu’une minuscule erreur s’y glisse lors de la copie d’une paire de bases de l’acide désoxyribonucléique qui compose le gène MYBPC3. Bien qu’infime, cette modification a des conséquences énormes puisqu’elle est à l’origine d’une maladie cardiaque héréditaire. Peu importe notre hygiène de vie irréprochable, certains d’entre nous sont tout bonnement voués à développer une maladie. C’est inscrit dans nos gènes.

Un génome humain normal est constitué de 46 chromosomes et d’environ 20 000 gènes, eux-mêmes composés de 3 milliards de paires de bases d’ADN. Chaque cellule de notre organisme, ou presque, possède un ensemble complet de chromosomes, ces structures filiformes microscopiques qui comportent nos gènes héréditaires. Ces chromosomes abritent une combinaison unique de paires de bases d’ADN auxquelles nous devons non seulement notre anatomie commune mais également nos caractéristiques individuelles, telles que la couleur de nos cheveux, notre taille, notre capacité athlétique et même notre mémoire.

Notre ADN se réplique en permanence. Au cours de cette réplication, il peut arriver qu’une erreur se produise – une mutation –, altérant définitivement la séquence de l’ADN au sein du gène. La majorité des mutations génétiques sont sans conséquences, voire même bénéfiques pour certaines ; elles sont à l’origine de l’évolution des êtres humains. D’autres mutations ont toutefois été identifiées comme étant la cause de maladies spécifiques, sachant qu’une infime modification suffit à provoquer des problèmes. L’altération d’une seule paire de bases d’ADN sur les trois milliards de paires existantes peut engendrer une mucoviscidose, une drépanocytose ou encore une cardiomyopathie hypertrophique (CMH), maladie cardiaque très répandue.

Aux États-Unis, les maladies cardiaques constituent la principale cause de décès. La cardiomyopathie hypertrophique est la maladie cardiaque héréditaire la plus courante, avec pas moins d’une personne sur 500 qui en est atteinte. Une mutation génétique provoque un épaississement des muscles du cœur qui rend difficile le pompage du sang dans l’organisme. Les symptômes varient d’un rythme cardiaque légèrement irrégulier à une insuffisance cardiaque, voire un arrêt cardiaque brutal, le tout à un âge précoce. La CMH étant une maladie héréditaire, un enfant dont l’un des deux parents présente la mutation génétique aura 50 % de chances d’en hériter et de contracter la maladie. S’il n’existe pour l’heure aucun traitement, il pourrait y avoir un moyen d’empêcher son développement. Puisque la mutation d’un gène en est à l’origine, la correction de cette mutation, que nous pourrions bientôt être en mesure de réaliser, l’éliminerait de fait.

La modification génétique est une technique qui consiste à transformer l’ADN d’un organisme vivant (plantes, animaux et êtres humains). Elle rend possible le retrait, l’ajout ou la substitution de segments d’ADN humain afin de modifier des traits physiques qui sont soit somatiques – n’affectant qu’un individu tout au long de sa vie – soit germinaux – à savoir transmis de génération en génération. Si la modification génétique peut potentiellement être utilisée à des fins non médicales, comme pour le choix de la couleur des yeux ou de la musculature, l’objectif à court terme serait d’apporter des modifications thérapeutiques visant à combattre la maladie, notamment la cardiomyopathie hypertrophique. Objectif semble-t-il atteint en 2017 par une équipe scientifique basée aux États-Unis qui affirme avoir modifié des embryons fécondés par des spermatozoïdes porteurs de la mutation liée à la CMH et observé ainsi une diminution de la probabilité de développer la maladie de 50 % à 28 %.

Bien que les expérimentations sur des embryons humains suscitent la controverse – et sont d’ailleurs illégales dans certains pays –, cette découverte n’en reste pas moins fascinante. Appelée CRISPR-Cas9, cette technologie est une adaptation d’un mécanisme de défense naturel présent dans des bactéries. Certaines bactéries captent des brins d’ADN de virus et les stockent sous forme de segments d’ADN, des systèmes CRISPR, leur permettant de reconnaître le virus à l’avenir. En cas de nouvelle attaque, la bactérie libère une enzyme dénommée Cas qui coupe l’ADN du virus afin de le désactiver. CRISPR-Cas9 reproduit ce processus en créant une molécule de guidage qui possède la même séquence d’ADN que celle de la cible, en l’occurrence la mutation du gène MYBPC3 à l’origine de la cardiomyopathie hypertrophique. La molécule de guidage est fixée à une enzyme Cas9 afin de créer l’outil CRISPR qui est ensuite micro-injecté dans chaque embryon. Elle conduit l’enzyme Cas9 jusqu’à la séquence ADN correspondante, où l’enzyme coupe le brin muté du gène MYBPC3 pour le substituer par une section dite saine.

Les CRISPR ont fait preuve d’une extraordinaire précision, sectionnant l’ADN au bon endroit à chaque fois. Ils auraient également réduit de moitié les cas de cardiomyopathie hypertrophique. Les embryons ont poursuivi un développement normal jusqu’à l’interruption prévue. Depuis, les CRISPR sont utilisés pour modifier la mutation liée à la CMH en des séquences d’ADN saines dans le but de créer des échantillons destinés aux essais cliniques et des études ont été menées sur l’emploi des CRISPR dans le diagnostic de la CMH. On étudie même la possibilité d’insérer à titre préventif au sein du génome humain une mutation génétique spécifique qui protège contre les maladies cardiaques coronariennes.

Le système CRISPR-Cas9 pourrait permettre aux chercheurs de modifier avec précision le génome humain de façon plus rapide, plus facile mais aussi à moindre coût. Le monde de la médecine s’offre ainsi la possibilité d’avoir recours à la modification thérapeutique du génome en vue d’éradiquer définitivement certaines maladies. Cependant cela pose d’autres questions : nous savons désormais que nous sommes en mesure de modifier un gène, mais devrions-nous le faire pour autant ? Si les deux parties avancent des arguments solides et passionnés, nous devrons définir jusqu’où nous sommes prêts à aller pour combattre la maladie dans un futur très proche. Car la modification d’un seul et unique gène peut réellement changer la donne.

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