Alzheimer : les tests sanguins ne disent pas tout

Un simple test sanguin permet désormais de détecter les protéines caractéristiques de la maladie d'Alzheimer dans le cerveau, parfois même plusieurs années avant les premiers signes de déclin cognitif. Cependant, chez une personne qui ne présente aucun symptôme, le résultat de ce test pourrait soulever plus de questions qu'il n'apporte de réponses.

Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé quatre tests sanguins permettant d'identifier les éléments associés à la maladie. Deux d'entre eux, Elecsys pTau217 et PrecivityAD2, ont reçu cette autorisation au mois d'août. Si ces tests sont avant tout destinés aux personnes présentant déjà des problèmes de mémoire ou de cognition, les cliniciens indiquent qu'ils attirent de plus en plus de personnes sans symptômes, par le biais de leurs médecins ou de laboratoires commerciaux.

« Il y a deux ans, on voyait très rarement des individus asymptomatiques se faire tester », témoigne Suzanne Schindler, neurologue au sein de la Washington University School of Medicine impliquée dans l'approbation du test PrecivityAD2 de C2N Diagnostics. « La situation a beaucoup évolué. » Certains ont assisté au développement de la maladie chez un parent ou un proche. « C'est devenu leur plus grande peur », indique Schindler.

Le problème, c'est qu'un résultat positif ne permet pas de savoir quand, ni même si une personne développera des symptômes. Bien que ces tests puissent détecter les signes précurseurs de la maladie longtemps avant l'apparition des troubles de la mémoire, aucun traitement n'est actuellement approuvé chez les individus asymptomatiques. Pour une personne en bonne santé, un résultat positif pourrait donc être une source d'anxiété, appeler à d'autres tests ou soulever des préoccupations quant à l'éligibilité future aux régimes d'assurance couvrant les soins de longue durée avant même le moindre changement dans les soins médicaux.

C'est pourquoi les lignes directrices actuelles recommandent de limiter les tests aux patients qui présentent déjà des symptômes cognitifs.

À mesure que le recours à ces tests se généralise, la question ne concerne plus tant la précocité de la détection, mais plutôt ce que nous pouvons réellement déduire de cette information pour l'avenir de notre santé.

La maladie d'Alzheimer se caractérise par l'accumulation de deux types de débris dans le cerveau : les plaques amyloïdes, des amas de protéines bêta-amyloïdes autour des neurones, et les filaments de protéine tau qui se forment à l'intérieur de ces neurones. On estime que ces changements commencent environ dix ans avant l'apparition des premiers symptômes.

Les deux tests sanguins récemment approuvés mesurent la protéine p-tau217, une forme de tau dont la concentration dans le sang augmente avec l'accumulation des plaques amyloïdes dans le cerveau. Cette protéine modifiée est à ce jour considérée comme l'un des marqueurs sanguins les plus fiables de l'amyloïde. Elecsys pTau217, le test mis au point par Roche, utilise des anticorps pour mesurer p-tau217. Quant au test développé par C2N Diagnostics, PrecivityAD2, il mesure plusieurs formes de bêta-amyloïde et de tau à l'aide d'un spectromètre de masse pour calculer une probabilité de présence d'amyloïde.

À elle seule, la détection de ces changements biologiques ne dit pas grand-chose sur l'évolution de la santé d'une personne.

« Tout dépend de la définition retenue pour la maladie d'Alzheimer, ce qui reste sujet à débat », indique Schindler. En 2024, un groupe de travail de l'Alzheimer’s Association a redéfini la maladie uniquement par sa biologie, rendant possible son diagnostic chez une personne asymptomatique qui présente des biomarqueurs anormaux. Dans la pratique, le groupe ne recommande pas de tester les individus asymptomatiques en dehors de la recherche, alors que d'autres soutiennent que cette catégorie de patients pourrait ne jamais développer de symptômes. Ces altérations du cerveau deviennent plus fréquentes avec l'âge et il arrive que des patients meurent avec des signes cérébraux de la maladie, sans avoir présenté le moindre symptôme de leur vivant, comme nous l'explique Richard Mayeux, neurologue à l'université Columbia. Un résultat positif « n'est pas une peine de mort, mais c'est le signe que des changements sont à l'œuvre », résume le scientifique.

D'autres facteurs peuvent également rendre difficile l'interprétation des résultats. Par exemple, les tests sanguins peuvent être faussés par la présence d'une maladie rénale, indique Jonathan Graff-Radford, neurologue de la Mayo Clinic. Pour les personnes qui présentent des symptômes, il est possible que ceux-ci soient liés à une dépression, à des médicaments ou à d'autres maladies en dehors d'Alzheimer, reprend Mayeux.

Ces incertitudes sont d'autant plus importantes pour les personnes qui ne souffrent d'aucun problème cognitif. Les lignes directrices actuelles ne recommandent pas de tester cette tranche de la population, notamment en raison du manque de données sur la précision des tests chez les individus asymptomatiques, indique Graff-Radford.

Cela n'empêche pas certains patients de se présenter à la clinique avec un résultat sans savoir comment réagir, témoigne Mayeux. Bien souvent, leurs médecins ne sont pas plus avancés sur la question. « Nous ne savons pas comment prendre en charge ces patients », reconnaît Schindler. « Il n'y a aucune recommandation claire à ce sujet. »

Pour ne rien arranger, certains résultats ne sont pas clairement positifs ou négatifs, « c'est ainsi que les tests sont conçus », précise Schindler. En définissant les normes de performance pour ces tests, la neurologue et d'autres experts ont décidé que si plus de 20 % des patients testés se situaient dans cette zone grise, alors le test « n'était pas suffisamment informatif ». L'incertitude est inévitable dans une certaine mesure, car les changements biologiques associés à la maladie d'Alzheimer se développent progressivement. « On ne devient pas positif du jour au lendemain », souligne Schindler.

Un résultat dans la zone grise ne sera pas décisif sur le plan médical, mais il peut être judicieux de refaire le test un ou deux ans plus tard, car d'après Schindler la probabilité d'un test ultérieur positif est plus élevée pour les patients se situant dans cet intervalle. Autrement, si le patient peut prétendre à un traitement, elle recommande de procéder à une imagerie TEP amyloïde.

Même lorsque les résultats sont clairement positifs, l'évolution de la maladie est loin d'être évidente. Un taux de p-tau217 plus élevé est associé à un risque supérieur de troubles cognitifs. Une étude publiée en juillet dans la revue JAMA a suivi plus de 2 600 adultes en bonne santé cognitive, âgés d'environ 70 ans. Parmi les sujets présentant un taux de p-tau217 élevé, environ 24 % ont développé des troubles cognitifs dans les cinq ans, contre 38 % chez les sujets dont le taux était très élevé. Même dans ce groupe à plus haut risque, la majorité des sujets n'a pas développé de troubles cognitifs dans les cinq ans. À dix ans, le risque était nettement plus important (jusqu'à 78 %), mais les données sont moins fiables, car le suivi sur cette période incluait un nombre réduit de participants. « C'est prédictif, mais ce n'est pas une certitude », résume Graff-Radford.

Ces résultats peuvent informer de futures études, mais il est « encore tôt pour les appliquer au niveau individuel », estime Schindler.

L'âge joue lui aussi un rôle important. Dans cette même étude, le risque de troubles cognitifs dans les cinq ans était de 17 % chez les sujets présentant un taux élevé de p-tau217 à 65 ans, contre 40 % à 85 ans.

Les gènes ont également leur part de responsabilité dans l'émergence des symptômes. Dans une étude publiée en septembre portant sur plus de 8 500 sujets, Mayeux et son équipe ont découvert qu'une fois l'élévation de p-tau217 amorcée, les porteurs du gène APOE4, qui constitue un facteur de risque génétique pour la maladie d'Alzheimer, avaient tendance à développer des problèmes cognitifs plus tôt que les non-porteurs. Le rôle exact du patrimoine génétique reste toutefois difficile à quantifier. L'étude de la revue JAMA a ainsi constaté que la présence du gène APOE4 n'affectait pas le risque de développer des symptômes après avoir tenu compte des taux de p-tau217.

Quand bien même les chercheurs parviendraient à mieux identifier les personnes à risque de développer des symptômes, la connaissance de ce risque ne signifie pas que les médecins seront en mesure d'éviter la maladie.

« J'aimerais beaucoup que les tests de dépistage renvoient toujours à une possibilité de traitement », déclare Mayeux, en prenant pour exemple les mammographies ou les analyses du cholestérol. Dans le cas d'Alzheimer, les tests sanguins des sujets en bonne santé ne modifient pas le parcours de soins et risquent de générer inutilement de l'anxiété, ou d'orienter le patient vers des tests supplémentaires voire un traitement inadéquat.

Les deux médicaments anti-amyloïdes commercialisés à ce jour, le lécanémab et le donanémab, sont approuvés uniquement chez les personnes présentant un trouble cognitif léger ou une démence légère. Ils ralentissent le déclin mais « ne le guérissent pas, ils ne restaurent pas la mémoire », précise Mayeux. « À l'heure actuelle, je n'imagine pas mettre un patient asymptomatique sous anticorps monoclonal à vie », déclare-t-il.

Les chercheurs s'intéressent actuellement aux bienfaits de l'instauration du traitement en amont de l'apparition des symptômes. Deux essais cliniques en cours, AHEAD 3-45 et TRAILBLAZER-ALZ 3, évaluent la capacité de ces médicaments à retarder le déclin chez des sujets en bonne santé dont le cerveau présente les premiers signes d'Alzheimer, sans autres symptômes. D'après Graff-Radford, les premiers résultats devraient être publiés en 2027, ce qui pourrait changer la façon dont les médecins testent et soignent les patients asymptomatiques.

Mayeux compare cette possibilité à la prise de statines pour diminuer le risque de maladie cardiaque. « Cela ne vous empêchera pas d'avoir une crise cardiaque, il y a toujours un risque », illustre-t-il, mais il sera plus faible. Si les médicaments anti-amyloïdes pouvaient avoir le même impact pour Alzheimer, « ce serait révolutionnaire. » Dans cette situation, les tests deviendraient systématiques, anticipe Schindler.

Pour l'heure, les médecins se contentent de recommandations bénéfiques pour le plus grand nombre. « Nous conseillons de rester actif, que ce soit sur le plan physique ou cognitif, de porter des prothèses auditives si besoin, de soigner son sommeil et de diminuer sa consommation d'alcool », rappelle Schindler, en ajoutant que les patients se montrent généralement peu réceptifs à ce genre de conseil. « Ils cherchent plutôt une sorte de traitement. » Dans certains cas, il peut être intéressant de participer à une étude de recherche.

Enfin, Graff-Radford espère que les tests permettront un jour de prédire avec précision le risque d'apparition de symptômes. « Le plus important pour les patients, conclut-il, ce n'est pas ce qui se passe dans le cerveau, c’est de savoir s'ils seront malades. »