Un nouveau médicament contre la narcolepsie pourrait changer notre vision du sommeil

Julie Flygare organise ses journées autour de quelques heures durant lesquelles elle se sent pleinement éveillée. Elle préserve ses matinées pour le travail, planifie ses après-midis autour de siestes et refuse souvent les invitations à sortir le soir. 

Cette habitante de Los Angeles de 43 ans souffre de narcolepsie de type 1 avec cataplexie, un trouble neurologique chronique qui perturbe le sommeil et l’éveil et qui peut provoquer une faiblesse musculaire sous l’effet d’émotions fortes. Même avec un traitement, il lui arrive de devoir s’arrêter sur le bord de la route pour faire une sieste lors de courts trajets en voiture. 

« Cela influe sur chacune de mes décisions chaque jour », déplore celle qui est aussi présidente et P-DG de Project Sleep, association à but non lucratif qui se consacre à la sensibilisation du public à la santé du sommeil et à ses troubles. « Les moments où l’on se sent bien sont si rares. » 

Selon les Instituts américains de la santé (NIH), la narcolepsie, qui prend deux formes principales, le type 1 et le type 2, affecterait un Américain sur 2 000. Mais un nouveau médicament pourrait modifier la façon dont les médecins traitent sa forme la mieux connue. En août, l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) a approuvé la commercialisation de l’Orzeyful, connu sous le nom générique d’oveporexton, premier médicament conçu pour rétablir un signal cérébral déficient qui contribue au maintien de l’éveil. L’Orzeyful devrait être disponible aux États-Unis dès novembre lorsque l’Agence américaine de lutte contre les drogues (DEA) aura achevé sa procédure de classification. 

Contrairement aux traitements existants, qui ciblent principalement des symptômes individuels, l’Orzeyful cible une caractéristique centrale de la narcolepsie de type 1 : la perte du signal émis par les neurones qui produisent les orexines (aussi appelées hypocrétines), des messagers chimiques qui aident à stabiliser le sommeil et l’éveil. Cette avancée est l’aboutissement de décennies de recherches sur la façon dont le cerveau contrôle ces deux états et sur ce qui arrive lorsque la frontière entre eux s’efface. 

Pendant plus d’un siècle après les premières descriptions médicales de la narcolepsie dans les années 1870, les racines biologiques de celle-ci sont restées insaisissables. Une percée a eu lieu en 1998, lorsque deux équipes de recherche ont découvert indépendamment les mêmes neuropeptides, qu’elles ont respectivement baptisés hypocrétines et orexines, produites par un petit groupe de neurones dans l’hypothalamus. Les chercheurs n’ont ensuite pas tardé à associer le déficit en orexines à la narcolepsie de type 1 chez les humains. 

Bien que relativement peu nombreux, ces neurones jouent un rôle disproportionné dans le maintien en éveil. Comme l’explique Luis de Lecea, neuroscientifique et professeur de psychiatrie et de sciences comportementales à l’Université Stanford qui a contribué à la découverte de ces neuropeptides, les autres systèmes du cerveau ne peuvent pas totalement compenser la perte de ces cellules. 

« Et cela rend ces neurones très spéciaux », ajoute-t-il. Il décrit l’orexine comme « la pierre de Rosette du langage du sommeil », car son étude a permis à des chercheurs de déchiffrer comment le cerveau coordonne l’état d’éveil. 

L’orexine ne se contente pas de favoriser la vigilance ; elle contribue à la stabilité du sommeil et de l’éveil. Patrick M. Fuller, professeur de chirurgie neurologique à la Faculté de médecine de l’Université de Californie, compare les systèmes cérébraux du sommeil et de l’éveil aux extrémités d’une balançoire à bascule, l’orexine jouant le rôle d’un doigt posé en son milieu pour la stabiliser. 

« En l’absence de l’orexine, cet interrupteur devient instable, explique Patrick M. Fuller. Et l’éveil comme le sommeil se fragmentent. » 

La recherche commence à lever le voile sur la façon dont l’orexine maintient la stabilité de ce mécanisme. Dans le cadre d’une étude sur des souris publiée en 2022, l’équipe de Patrick M. Fuller a constaté que les neurones responsables de la production de l’orexine inhibent indirectement les cellules favorisant le sommeil dans l’aire préoptique du cerveau. Dit autrement, l’orexine est susceptible de nous aider à rester éveillés non seulement en activant les systèmes cérébraux de la veille, mais également en contrôlant les circuits favorisant le sommeil. 

Les raisons pour lesquelles les neurones produisant de l’orexine disparaissent font encore l’objet de recherches. Plus de 90 % des personnes atteintes de narcolepsie de type 1 sont porteuses d’un allèle, le HLA-DQB1*06:02, qui accroît la prédisposition à la narcolepsie. Comme le rappelle Thomas E. Scammell, professeur de neurologie à l’Université Harvard et neurologue du sommeil au Centre médical Beth Israel Deaconess, les personnes concernées en sont porteuses dès la naissance, mais les symptômes se manifestent le plus souvent à l’adolescence ou à l’âge adulte. 

Les chercheurs pensent que, chez les personnes génétiquement prédisposées, une réaction immunitaire à une infection telle que la grippe pourrait par erreur cibler les neurones produisant de l’orexine et les endommager, voire les détruire. 

La perte de ces neurones est généralement considérée comme permanente. Une étude sur des tissus cérébraux suggère que les personnes atteintes de narcolepsie de type 1 ont 85 à 95 % de neurones producteurs d’orexine en moins que celles qui ne présentent pas ce trouble. Comme l’explique Patrick M. Fuller, en l’absence d’orexine, l’éveil se fragmente et certaines caractéristiques du sommeil paradoxal (REM), une phase associée aux rêves particulièrement vivaces et à une paralysie temporaire des muscles, peuvent apparaître inopportunément. 

Pour Julie Flygare, ce brouillage des frontières a pris une dimension terriblement concrète. À 21 ans, elle a cru qu’un cambrioleur s’était introduit dans son appartement, mais elle ne pouvait plus bouger son corps. Puis elle s’est aperçue que personne n’était entré chez elle. Elle venait de vivre une hallucination hypnagogique doublée d’une paralysie du sommeil, un exemple vécu de la façon dont conscience, rêve et contrôle musculaire peuvent se dissocier quand l’orexine vient à manquer. 

« C’est comme se retrouver dans un territoire étrange entre le rêve et la réalité, illustre-t-elle. Et cette frontière est en quelque sorte chamboulée. » 

Chez les personnes narcoleptiques, la perte du contrôle musculaire peut également faire irruption dans la vie éveillée. La cataplexie est comme une paralysie du sommeil survenant durant la veille, explique Thomas E. Scammell. Les circuits de la paralysie peuvent être déclenchés soudainement et provoquer une faiblesse pouvant aller jusqu’à la chute. 

« Cela peut être déclenché par des émotions fortes, comme le fait de rire à une blague », prévient Thomas E. Scammell. 

Les chercheurs pensent que les signaux émotionnels traversant l’amygdale activent des circuits du tronc cérébral qui normalement paralysent les muscles pendant le sommeil paradoxal (REM). Les orexines contribuent généralement à maintenir ces circuits sous contrôle lorsque nous sommes éveillés. 

Les orexines activent des neurones dans le cerveau par le biais de deux récepteurs, l’OX1 et l’OX2. Comme le rappelle Thomas E. Scammell, ce dernier joue un rôle plus important dans le maintien de l’état d’éveil et dans la régulation du sommeil paradoxal. 

Même lorsque les neurones produisant de l’orexine ont disparu, ces récepteurs demeurent largement intacts. Cette découverte a ouvert la porte à un traitement d’un genre nouveau. Plutôt que de remplacer les neurones perdus, l’Orzeyful active le récepteur OX2 et contribue au rétablissement des signaux nécessaires au maintien de l’éveil. 

Dans le cadre de deux essais cliniques ayant porté sur 273 participants, les personnes s’étant vu administrer le traitement voyaient leur capacité à rester éveillées durant la journée s’améliorer considérablement. Au bout de douze semaines, la réduction médiane de la fréquence des épisodes cataplectiques chez les groupes ayant suivi le traitement était de 79 à 89 %, contre une réduction de 28 à 39 % environ dans les groupes ayant reçu un placebo. 

Pourtant, ce nouveau traitement a ses limites. Comme l’indique Thomas E. Scammell, l’Orzeyful ne reproduit pas fidèlement le rythme quotidien de sécrétion de l’orexine et n’active que le récepteur OX2. Les orexines naturelles, elles, agissent sur les deux récepteurs, l’OX1 et l’OX2. Par ailleurs, ajoute-t-il, une amélioration de l’éveil n’implique pas un rétablissement total du sommeil nocturne. Certains patients sont susceptibles d’avoir besoin d’autres traitements. 

Les conséquences de ces recherches sur l’orexine pourraient s’étendre au-delà de la narcolepsie de type 1. Des scientifiques étudient également la possibilité que les médicaments qui activent les récepteurs de l’orexine viennent en aide aux personnes souffrant d’autres troubles caractérisés par une somnolence diurne excessive, y compris la narcolepsie de type 2 et l’hypersomnie idiopathique.  

Luis de Lecea entrevoit des applications plus larges encore. Selon lui, l’activation des récepteurs de l’orexine pourrait accroître le niveau général de vigilance d’une personne même si celle-ci ne présente pas de déficit en orexine. Cela soulève la possibilité d’utiliser ces médicaments pour traiter d’autres maladies, comme la fatigue chronique et le TDAH, bien que les recherches sur ces applications soient encore balbutiantes. Son laboratoire étudie également la façon dont l’organisme ordonne au cerveau de dormir et les voies qui portent ces messages. 

« L’objectif ultime est de vraiment optimiser et contrôler les états cérébraux, car si l’on y arrive, on peut vraiment traiter et comprendre un grand nombre de troubles neuropsychiatriques », explique-t-il. 

Pour Julie Flygare, l’objectif est plus simple. Elle a bien l’intention d’essayer l’Orzeyful dès qu’il sera disponible et espère que cela réduira les épisodes de cataplexie qu’elle connaît quand elle pratique son sport favori, le tennis. 

« Ce serait vraiment appréciable que [la narcolepsie] passe un peu plus à l’arrière-plan », confie-t-elle.