Hémophilie : une révolution thérapeutique est en marche

En apprenant que deux de ses fils étaient atteints d'hémophilie peu de temps après leur naissance, Sara Pavao a eu peur que leur vie ne soit limitée ou leur apparence défigurée par ce trouble de la coagulation. Enfants, Kapono, aujourd'hui âgé de 18 ans, et Duke, 13 ans, étaient souvent couverts d'ecchymoses. « Le moindre choc suffisait à colorer en bleu et noir leur menton, leurs avant-bras et même leur visage », se souvient Pavao.

De nos jours, les deux frères surfent des vagues de deux mètres sur les plages de Kauai, à Hawaï, ils dévalent les pistes de l'île sur leur vélo de dirt et pratiquent le jujitsu. Kapono est également kickboxeur. Plus jeune, il a même joué au baseball et fait du skateboard, autant d'activités auxquelles n'osaient même pas penser les enfants atteints d'hémophilie il y a quelques décennies.

Leur liberté reflète l'évolution spectaculaire de la prise en charge de l'hémophilie. La première avancée majeure est arrivée avec l'emicizumab, suivie de nombreux nouveaux médicaments introduits ces dernières années. Connus sous le nom de traitements sans facteur de remplacement, ces médicaments parviennent à empêcher la plupart des saignements dangereux sans toutefois remplacer la protéine de coagulation dont manquent les patients. Certains peuvent être administrés dès l'enfance via des injections espacées de plusieurs semaines, au lieu de perfusions intraveineuses à quelques jours d'intervalle. Parallèlement, la thérapie génique permet à un nombre limité d'adultes de produire leur propre facteur de coagulation après un traitement unique, mais son efficacité varie fortement et la durée des bienfaits reste incertaine à ce jour.

« Il s'agit de l'un des plus grands succès de la médecine », déclare Leslie Raffini, qui suit des enfants atteints d'hémophilie au Children’s Hospital of Philadelphia. Les nouveaux médicaments sont très efficaces pour empêcher les saignements, même chez les individus atteints d'une forme grave de la maladie. Néanmoins, souligne-t-elle, ces traitements ne suppriment pas totalement le risque d'hémorragie.

Pour les familles comme les Pavao, l'impact de cette évolution ne se mesure pas uniquement en épisodes hémorragiques. « Nous avons toujours voulu qu'ils aient une vie sans concessions, et c'est le cas », se réjouit Sara. Même les voyages sont devenus plus simples. « Avant, on emportait une valise entière de médicaments. Désormais, leur traitement tient dans une petite boîte. »

Les personnes atteintes d'hémophilie présentent un déficit de plusieurs protéines essentielles au bon fonctionnement du mécanisme de coagulation. L'hémophilie A, qui représente environ 80 % des cas, est caractérisée par un déficit en facteur VIII ; pour l'hémophilie B, c'est le facteur IX qui est en cause. En France, l'hémophilie affecte environ 7 500 personnes, presque exclusivement des hommes, car la maladie génétique est transmise sur le chromosome X. Certaines femmes peuvent également être porteuses de l'anomalie génétique responsable de la maladie, mais leurs symptômes sont généralement moins prononcés car elles disposent d'une copie fonctionnelle du gène sur leur deuxième chromosome X.

En général, les formes graves de la maladie sont diagnostiquées dans les semaines qui suivent la naissance, lorsque le nouveau-né saigne anormalement après une circoncision ou simplement après avoir été délicatement manipulé. Le diagnostic est posé avant l'âge de deux ans pour la quasi-totalité des enfants, même pour les cas les plus légers, ce qui correspond à l'âge auquel ils commencent à marcher et à se cogner contre les murs ou le mobilier, d'après les données des Centres pour le contrôle et la prévention des maladies des États-Unis.

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En l'absence de traitement efficace, le pronostic peut être sombre, avec un risque important de handicap ou de décès prématuré. « Le portrait classique est celui d'un enfant en fauteuil roulant à cause de la multiplication des hémorragies dans les articulations », indique Raffini. Dans les pays où l'accès aux médicaments reste limité, les saignements évitables et les dommages articulaires permanents sont encore fréquents.

Pendant des décennies, le traitement de l'hémophilie s'est concentré sur le remplacement des facteurs de coagulation. Dès les années 1960 et 1970, les scientifiques ont produit des concentrés de facteur à partir de mélanges de plasma humain. Ces produits ont grandement amélioré la vie des patients avant de devenir la source d'un scandale sanitaire dévastateur dans les années 1980, lorsque les virus du SIDA et de l'hépatite ont été propagés à travers des produits sanguins contaminés. Aux États-Unis, environ 4 000 hémophiles sont morts du SIDA à cause de cette contamination.

Dans les années 1990, les scientifiques développent une version synthétique des facteurs manquants, sans s'appuyer sur les dons de plasma, ce qui rend le traitement nettement plus sûr. Au départ, les médecins prescrivaient ces médicaments après l'apparition d'un saignement, mais ils ont finalement réalisé que l'élévation prophylactique des taux de facteur de coagulation permettrait de prévenir certains de ces saignements. Les patients qui suivent un traitement sans facteur de remplacement peuvent également recevoir un facteur de remplacement au besoin, par exemple avant des procédures dentaires ou médicales.

Les facteurs de remplacement présentent tout de même quelques limites. La protection augmente après chaque perfusion puis s'estompe avant la dose suivante. Avec les traitements sans facteur de remplacement, « la protection ne suit pas ce schéma en dents de scie. Elle reste à un niveau constant tout au long du traitement », témoigne Guy Young, directeur du programme des maladies hématologiques au Children’s Hospital of Los Angeles. Young a mené divers essais cliniques sur ces médicaments et joue également un rôle de consultant auprès des compagnies pharmaceutiques.

Chez certains patients, le facteur de remplacement provoque un problème plus grave. Environ un tiers des individus atteints d'une forme grave de l'hémophilie A développent des anticorps neutralisants, des inhibiteurs qui empêchent les médicaments d'agir. Les enfants de Sara Pavao ont tous deux été confrontés à ce problème dans un premier temps, ce qui a gravement mis leur santé en péril. Ils ont surmonté cet épisode grâce à un traitement de tolérance immunitaire, efficace dans environ 60 % des cas d'après les études.

Les traitements sans facteur de remplacement offrent une solution alternative, car ils favorisent la coagulation sans remplacer le facteur manquant. Le mode d'action de ces médicaments peut varier : certains fusionnent les protéines pour produire les enzymes nécessaires à la coagulation et d'autres inhibent les protéines qui empêchent la coagulation, restaurant ainsi l'équilibre du mécanisme. Ces traitements entraînent une chute spectaculaire du nombre d'événements hémorragiques, pouvant aller jusqu'à 96 % par rapport à l'absence de traitement préventif. « Il me suffit d'un ou deux doigts pour compter les patients atteints d'un trouble articulaire dû à des saignements fréquents au sein de notre programme. Cela a radicalement changé la façon dont ces enfants entrent dans l'âge adulte », assure Raffini.

L'autre avancée majeure dans la prise en charge de l'hémophilie est la thérapie génique, même si elle reste à ce jour accessible à un nombre réduit de patients. Hemgenix, le seul traitement génique actuellement commercialisé en France et aux États-Unis, est approuvé pour certains adultes atteints d'hémophilie B, la forme moins répandue de la maladie. Ce traitement introduit une copie fonctionnelle du gène du facteur IX dans les cellules hépatiques, ce qui leur permet de produire la protéine manquante et pourrait réduire la nécessité d'un traitement régulier. En Europe, deux autres produits avaient obtenu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle : Roctavian pour l'hémophilie A et Durveqtix pour l'hémophilie B, mais tous deux ont été retirés du marché par leur fabricant respectif pour des raisons commerciales.

Quoi qu'il en soit, l'efficacité de la thérapie génique reste très aléatoire. Cinq ans après avoir reçu Hemgenix dans un essai clinique, les patients produisent en moyenne 36 % du taux normal de facteur IX, de quoi permettre à bon nombre d'entre eux de passer d'une maladie grave à une forme plus modérée. « Mais c'est une moyenne. Tout le monde n'obtient pas ces résultats, et le niveau atteint détermine leur protection contre les hémorragies », déclare Radek Kaczmarek, chercheur de longue date en thérapie génique contre l'hémophilie à l'Indiana University School of Medicine, lui-même atteint de la maladie.

Parmi les 54 hommes inclus dans l'essai, le taux de saignement dans les cinq années suivant le traitement était près de deux tiers inférieur à la période pendant laquelle ils avaient reçu le traitement préventif classique. La quasi-totalité des participants a pu arrêter les perfusions régulières de facteur IX. Ces résultats comptent parmi les preuves les plus robustes du potentiel de la thérapie génique à produire des bienfaits pendant plusieurs années après une seule administration.

Les chercheurs travaillent également à rendre la thérapie génique plus puissante et prévisible. Parallèlement, d'autres initiatives cherchent à corriger la mutation elle-même à l'aide des technologies d'édition génomique, comme nous l'explique Roland Herzog, autre chercheur de longue date à l'université d'Indiana qui, aux côtés de Kaczmarek, a publié une revue de l'histoire et des progrès de la recherche génétique sur l'hémophilie dans la revue Molecular Therapy.

« Les patients sont très enthousiastes à l'idée d'un traitement ponctuel et définitif, que seule la thérapie génique peut apporter », déclare Herzog. « Cela pourrait tout simplement les débarrasser de la maladie sans avoir besoin d'autres injections, nous l'espérons de façon permanente. » 

Même les meilleurs médicaments actuellement disponibles comportent des effets secondaires potentiellement dangereux. La thérapie génique impose aux patients une surveillance régulière en raison du risque d'inflammation du foie et de la production limitée du nouveau facteur de coagulation. Certains traitements sans facteur de remplacement peuvent également avoir un effet excessif sur le système de coagulation, en favorisant la formation de caillots sanguins rares, mais dangereux.

Bien que les traitements empêchent la plupart des saignements, aucun ne permet d'éliminer totalement le risque. De manière générale, les médecins recommandent donc aux personnes atteintes d'hémophilie d'éviter les sports de combat les plus intensifs. « Les activités comme le football ou le hockey sur glace restent une mauvaise idée », précise Raffini.

Cela dit, les enfants hémophiles disposent aujourd'hui de bien plus d'options qu'auparavant. À huit ans, Carson Cusimano roule en championnat de karting malgré son hémophilie A. Sa mère, infirmière, lui administre chaque semaine une perfusion intraveineuse de facteur recombinant. Son frère, âgé de 4 ans et atteint de la même maladie, pédale sans relâche dans leur quartier de Charlotte, en Caroline du Nord. La famille n'hésite jamais à emmener les garçons naviguer sur le lac ou plonger dans les vagues de l'océan. « Je ne pense pas qu'ils aient l'impression d'être différents », estime leur mère, Kaitlin Bartholomew. « Avec leurs perfusions, ils ne saignent pas. »

Sara Pavao affirme que la médecin qui suit ses enfants apprécie sa détermination à les laisser pratiquer les activités qui les rendent heureux. « Je suis très honnête avec elle sur ce qu'ils font et elle ne me fait jamais la leçon », déclare-t-elle.

Cela ne l'empêche pas d'attendre avec impatience les progrès thérapeutiques à venir. « Je pense qu'un jour ils ne penseront même plus à la maladie, qu'il n'y aura ni prudence ni restriction. En tout cas, c'est ce que j'espère. »