Quand l’ADN déjoue les pronostics : le mystère des porteurs sains

Dès la naissance de sa fille, Stephanie De Rosa-Marrazzo savait que l’enfant avait hérité de la rare maladie oculaire de son mari. Au lieu d’avoir un iris bleu ou brun, Pandorraa n’avait pour yeux que deux mares noires formées par ses pupilles, le signe caractéristique d’une maladie appelée aniridie qui entraîne cataractes, glaucome et d’autres formes de pertes de la vision. Quand le second enfant de Stephanie est né, six ans plus tard, le couple a retenu son souffle. Mais le nouveau-né, Aayden, avait une vision apparemment saine.

« L’ophtalmologiste nous a dit qu’il avait l’air d’aller bien », se souvient Stephanie. Les médecins pouvaient tout au plus relever la présence d’une petite tache rouge à l’extérieur d’un iris d’un bleu éclatant.

C’est pour cette raison que Stephanie a été si choquée d’apprendre, six ans plus tard, que son fils, désormais âgé de 11 ans, était probablement porteur de la mutation du gène PAX6 du chromosome 11 qui avait privé sa sœur et son père de leur vue.

Il n’y a pas si longtemps que cela, des scientifiques comme Eric Pierce et Elizabeth Rossin vous auraient dit que les variants génétiques pathogènes étaient extrêmement rares, et que tout porteur de l’un d’eux contracterait quasi certainement la maladie qui lui était associée, qu’il s’agisse d’une mucoviscidose, d’une amyotrophie spinale, d’une sclérose latérale amyotrophique (la SLA, également appelée maladie de Charcot) ou des troubles hérités de la rétine qu’ils étudient dans leurs laboratoires du Mass General Brigham, un système de santé intégré de Boston, dans le Massachusetts. Mais en y regardant de plus près, les deux chercheurs ont découvert que la majorité des personnes porteuses de mutations liées à des maladies rares et héréditaires allaient tout à fait bien et que seul un petit nombre d’entre elles contractaient effectivement une maladie oculaire.

« Certains variants sont vraiment déterministes », affirme Elizabeth Rossin. Cela signifie que si l’on en est porteur, on contractera avec quasi-certitude la maladie associée. D’autres, en revanche, sont hérités avec moins de certitude ou présentent différents degrés d’une caractéristique que les scientifiques appellent la pénétrance. Ce phénomène, explique Elizabeth Rossin, « veut dire que nous devons changer le paradigme que nous utilisons pour réfléchir aux maladies héréditaires rares ». 

Leur étude, publiée plus tôt cette année dans la revue American Journal of Human Genetics, s’inscrit dans un profond changement de perspective dans la recherche sur la génétique qui montre que le paysage des maladies dites monogéniques est bien plus complexe que quiconque ne l’avait imaginé. À maintes reprises, en examinant l’ADN de vastes populations, les chercheurs ont découvert que seule une poignée d’individus porteurs de mutations génétiques liée à une maladie tombaient effectivement malades. Cette réalité a commencé à bouleverser le domaine de la génétique. Au lieu de se demander quel gène rend une personne malade, les généticiens ont commencé à se pencher sur les raisons qui font qu’une personne reste en bonne santé. Selon Leigh Jackson, généticien de l’Université d’Exeter, cela pourrait contribuer à transformer nos connaissances fondamentales en biologie et en hérédité, ainsi qu’à la conception de nouveaux traitements pour nos maladies les plus meurtrières.

« Tout ce paradigme que nous avions, selon lequel le variant A cause la maladie B presque tout le temps, n’est en fait pas la norme, explique-t-il. Nous sommes partis de la maladie pour identifier les variants génétiques que les personnes portent. Désormais, nous pouvons partir des variants génétiques et voir si elles finissent par contracter la maladie. »

Ce que les médecins de famille ne pouvaient pas dire à Stephanie, ce que personne ne pouvait lui dire, c’était pourquoi Aayden avait été épargné et si sa chance était durable ou temporaire.

UN MODÈLE AVEC UN BIAIS INTÉGRÉ

Quand les généticiens ont commencé à étudier les gènes responsables de diverses maladies héréditaires dans les années 1970 et 1980, ils ont procédé à rebours, commençant par de grandes familles touchées par des maladies souvent dévastatrices. Après avoir recruté ces familles dans des cliniques spécialisées, les généticiens ont entrepris de passer leurs gènes au crible afin de découvrir quelles séquences étaient transmises avec la maladie d’une génération à la suivante. Cette stratégie était lente et laborieuse, mais sans aucun doute fructueuse car les généticiens ont identifié la cause d’une multitude de maux allant de la mucoviscidose à la maladie de Huntington en passant par la rétinite pigmentaire (un groupe de maladies oculaires qui provoquent la mort des cellules sensibles à la lumière dans la rétine).

« Jusqu’à la fin des années 2000, presque tout ce que nous savions sur les variants responsables de maladies graves venait du séquençage de familles où quelqu’un était déjà atteint », explique Daniel MacArthur, généticien à l’Université de Nouvelle-Galles du Sud, en Australie. Dans ces familles, presque toute personne qui héritait d’un variant lié à une maladie contractait cette maladie, ce qui donnait l’impression que son sort était peu ou prou inéluctable.

Mais le modèle comportait un biais. Parce que le séquençage était particulièrement laborieux et coûteux, les scientifiques ne séquençaient l’ADN que des « plus malades parmi les malades », explique Kelly East, vice-présidente chargée de la sensibilisation du public à l’Institut HudsonAlpha de biotechnologie. « Cela a conduit à un gonflement statistique de ce que cela signifiait d’être porteur de ces changements génétiques. »

Cela a commencé à changer à la suite du projet Génome humain, initiative scientifique mondiale capitale qui a permis de séquencer le génome humain dans son intégralité. En plus d’être un jalon scientifique majeur, ce projet, mené de 1990 à 2003, a nourri des progrès spectaculaires dans les technologies génomiques. Au cours des deux décennies suivantes, le coût du séquençage s’est effondré. Pour la première fois, des généticiens pouvaient non seulement étudier des individus malades mais également un grand nombre d’individus sains. Ce qu’ils ont découvert est que le sort des personnes porteuses de mutations génétiques n’était pas si réglé que cela. En 2014, par exemple, une grande étude ayant consisté à analyser 60 000 génomes a montré que chaque participant portait un grand nombre de changements génétiques autrefois associés à des maladies graves sans pour autant présenter quelque signe que ce soit de maladie associée. Cela suggérait que le facteur de pénétrance de nombreuses maladies génétiques pouvait être moindre que ce que l’on pensait.

Elizabeth Rossin et Eric Pierce étaient curieux de savoir si cela pouvait également être le cas pour les troubles héréditaires de la rétine dans le traitement desquelles ils sont spécialistes. Au lieu de se mettre en quête d’une mutation génétique chez des individus atteints d’une maladie donnée, le duo s’est à la place demandé combien d’individus sains portaient des variants génétiques liés à la maladie. C’était un petit pas de côté, « mais cela renverse complètement la question », affirme Elizabeth Rossin. Par ce renversement, le duo a rejoint un petit nombre d’autres laboratoires se posant la question ainsi.

Les deux chercheurs se sont tournés vers les plus grandes biobanques du monde, All of Us et UK Biobank, qui conservent chacune des séquences génétiques complètes de centaines de milliers de participants ainsi que leurs antécédents médicaux. Les chercheurs ont identifié une cohorte d’individus porteurs de variants génétiques associés à des maladies héréditaires de la rétine, puis ont examiné des mesures oculaires également conservées dans les biobanques pour déterminer indépendamment si une personne avait des anomalies rétinales. En focalisant son attention sur les adultes de plus de 40 ans, l’équipe pouvait en prime être beaucoup plus certaine que les participants auraient déjà commencé à présenter des signes de la maladie, puisque, comme le souligne Eric Pierce, l’âge moyen auquel survient la cécité légale chez les personnes souffrant de troubles rétinaux héréditaires est de 40 ans.

« Nous pensions qu’il devait probablement y avoir quelques personnes qui se promenaient avec cette mutation, raconte Elizabeth Rossin. Que quelque chose comme 90 % des personnes porteuses de la mutation [avaient] la maladie, et qu’il y en [avait] peut-être 10 % dans la nature qui ne l’[avaient] pas. »

Rien ne les préparait aux résultats réels. Dans leur analyse, seules 9 % des personnes porteuses de variants pouvant entraîner des maladies rétinales avaient effectivement une maladie oculaire, quel qu’en soit le type. Cela signifiait que neuf personnes sur dix ayant hérité de cet ADN semblaient aller parfaitement bien.

« Il apparaît de plus en plus clairement que les données sont ce qu’elles sont, elles sont bien réelles, fait observer Eric Pierce. Il devient clair qu’on retrouve une tendance similaire dans d’autres maladies également. » 

En effet, en mai 2026, une équipe de scientifiques britanniques a découvert que 20 à 40 % des individus porteurs du variant génétique associé à l’ostéogénèse imparfaite, une maladie osseuse, présentaient des signes et symptômes cliniques tels que des fractures faciles et des déformations. De plus, une étude de mars 2026 parue dans la revue Annals of Neurology arrivait au résultat suivant : seules 6,6 % des personnes ayant hérité d’un gène connu pour causer la SLA avaient contracté la maladie.

Pendant les premières années de sa vie, il semblait qu’Aayden allait faire partie de ces personnes pour qui ce variant génétique pathogène n’est qu’un bruit de fond sans conséquences pour leur vie. Stephanie l’imaginait faire des choses que Pandorraa ne ferait jamais, comme obtenir son permis de conduire. Mais elle ne pouvait pas se défaire de son anxiété. « Il y avait toujours cette peur qu’un jour il dise : “Oh, je ne peux pas voir ça.” Et qu’on se dise : “Oh, ça recommence.” », raconte Stephanie.

DÉCOUVRIR LES GÈNES QUI ATTÉNUENT LE RISQUE DE MALADIE

Le fait d’arriver à comprendre comment des personnes comme Aayden peuvent vivre sans contracter la maladie n’est pas qu’une question de curiosité scientifique. La réponse pourrait aider les scientifiques à en apprendre davantage sur la cause de ces maladies et sur la façon de les cibler sur le plan thérapeutique.

Bien entendu, certains scientifiques avancent qu’il est possible que nous ayons tout faux depuis le début : ce n’est pas que les personnes porteuses d’un variant génétique particulier demeurent miraculeusement saines mais peut-être que le variant génétique n’a jamais été la cause de la maladie. Selon Daniel MacArthur, c’est pour cette raison que lui et Heidi Rehm, spécialiste de génétique humaine de l’Institut Broad, ont consacré tant de temps au réexamen de certaines données de séquençage anciennes afin de réévaluer les variants pathogènes.

« Nous retirons désormais des gènes de certaines listes parce que leur pénétrance est bien moindre que ce à quoi nous nous attendions », révèle Heidi Rehm.

Euan Ashley, cardiologue et généticien de l’Université Stanford, doute également du fait que les individus sains soient complètement indemnes de toute maladie. Par exemple, dans une étude, des chercheurs ont découvert que les personnes porteuses de variants pathogènes associés à des cardiomyopathies héréditaires n’avaient souvent aucun diagnostic de maladie cardiaque mais étaient plus susceptibles de prendre des médicaments contre l’hypertension ou contre l’insuffisance cardiaque et de présenter des anomalies subtiles lors d’examens d’imagerie cardiaque. D’autres porteurs présentaient de légères modifications structurelles du cœur qui n’auraient jamais été détectées sans un dépistage approfondi. Selon Euan Ashley, plutôt que de représenter une distinction sans compromis entre maladie et santé, ces résultats suggèrent l’existence d’un continuum.

« La santé n’est pas binaire, prévient Euan Ashley. Il ne s’agit pas nécessairement de personnes complètement indemnes de toute atteinte. Il s’agit de personnes pouvant présenter des manifestations bien plus légères que ce à quoi nous nous attendions. » 

Mais les scientifiques s’intéressent également aux dizaines de milliers d’autres gènes dans le génome susceptibles de modifier le risque qu’a une personne de contracter une maladie.

L’une des raisons pour lesquelles l’organisme est si résilient est que plusieurs milliards d’années d’évolution ont abouti à la mise au point de systèmes de secours et de systèmes de secours pour les systèmes de secours. Isaac Kohane, généticien de l’Université Harvard, invite à voir cela comme l’assemblage d’un meuble en kit. Si vous terminez avec un boulon ou une vis en plus, cela ne veut pas dire que votre bibliothèque va automatiquement s’effondrer dès que vous allez commencer à l’utiliser. Le paquet contenait peut-être des pièces supplémentaires ou bien peut-être que la bibliothèque a été conçue de telle sorte que l’absence de certaines pièces n’entraîne pas de problèmes majeurs.

Il est vrai que l’identification de ces gènes est délicate et nécessite d’étudier en profondeur des porteurs sains du variant. Mais la stratégie s’est avérée payante dans d’autres disciplines médicales : en juillet, l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) a approuvé un nouveau traitement contre le cholestérol inspiré par une cohorte d’individus dont les mutations sur le gène PCSK9 produisaient des taux de cholestérol « impossiblement bas ». 

Le fait de connaître les gènes qui protègent des maladies oculaires (ou de la mucoviscidose ou de la SLA) pourrait permettre aux chercheurs de créer un médicament simulant les effets de ceux-ci sur d’autres personnes. Quelque part dans notre génome, alors, pourrait se cacher un indice qui permettrait de déverrouiller l’accès à des thérapies prévenant la cécité, les maladies neurodégénératives, les maladies métaboliques et bien d’autres affections.

Pour Elizabeth Rossin et Eric Pierce, la prochaine tâche est de commencer à passer au crible les génomes de leurs patients et de familles afin d’identifier davantage d’individus sains porteurs de variants pathogènes héréditaires et de fouiller leur ADN pour y dénicher d’autres variants qui pourraient les maintenir en bonne santé.

Comme le relève Leigh Jackson, dans un monde où les tests génétiques sont à portée de main, il est relativement facile de savoir si l’on est porteur de tels variants. Ce qui est bien plus difficile est de comprendre ce que cela signifie et s’il faut s’inquiéter.

Puis il y a les familles, qui tentent d’utiliser ces informations pour prendre des décisions en tant compte du fait que leurs enfants puissent ou non hériter de variants génétiques prédisposant à des maladies comme la mucoviscidose, la drépanocytose ou l’amyotrophie spinale. Lorsque les réponses ne sont plus « oui » ou « non », mais « peut-être », la complexité d’une décision augmente drastiquement.

« Nous devons nous défaire de cette idée que la génétique est aussi déterministe que nous avons un peu tous tendance à le penser », prévient Leigh Jackson.

Bien que la vue d’Aayden demeure meilleure que celle de sa sœur ou de son père, Stephanie annonce que son acuité visuelle a diminué radicalement au cours des deux dernières années. Même si Aayden est toujours atteint d’aniridie, le fait de comprendre comment son génome et son environnement lui ont permis d’en contracter une forme moins sévère pourrait conduire à des progrès extraordinaires pour d’autres personnes atteintes de la maladie. C’est une merveille du quotidien, cachée dans l’ADN.