Ebola : pourquoi les vaccins existants peinent à enrayer l’épidémie en RDC

Le premier vaccin contre Ebola n'a pas été développé pour lutter contre une épidémie.

« À l'époque, l'URSS cherchait à faire de ces virus une arme », indique le virologue Thomas Geisbert. Dans les années 1990, l'ordre a été donné à Geisbert et ses collègues du Centre de recherche médicale sur les maladies infectieuses de l'armée des États-Unis de mettre au point un traitement pour contrecarrer les plans des Soviétiques.

Une découverte majeure s'est produite alors que l'un de ses collaborateurs, le virologue canadien Heinz Feldmann, testait diverses façons d'étudier l'enveloppe des filovirus, cette famille de virus en forme de filament à laquelle appartiennent les ébolavirus. Il avait modifié une version affaiblie du virus de la stomatite vésiculaire, ou VSV, qui provoque des vésicules dans la bouche et sur les sabots du bétail, pour qu'il revête en partie l'enveloppe d'Ebola plutôt que la sienne. Il a ensuite étudié les effets provoqués par cette enveloppe chez des souris infectées par le virus ainsi modifié.

Pour une expérience initialement destinée à démontrer la létalité de l'enveloppe, ce fut un échec : aucune souris ne tomba malade. Un échec qui se transforma en progrès spectaculaire sur le chemin du vaccin contre Ebola lorsque Feldmann découvrit que ces mêmes souris restaient en bonne santé malgré une exposition aux habituels virus à l'origine de la maladie. Lorsque Geisbert, désormais virologue au Centre médical de l'université du Texas à Galveston, et une équipe internationale de scientifiques réussirent à reproduire ces résultats chez des singes quelques années plus tard, ils ont explosé de joie.

Ces travaux ont posé les fondements du vaccin contre Ebola développé en réponse à l'épidémie déclenchée en 2014 par la souche Zaïre du virus en Afrique de l'Ouest, où plus de 11 000 personnes ont succombé des suites de la maladie en près de deux ans. Ce vaccin a depuis permis de freiner la propagation du virus dans plusieurs épidémies d'Ebola.

À présent, alors que le Congo fait face à une vague désastreuse d'infections induites par une souche bien plus rare, le monde se tourne à nouveau vers cette même science, cette même stratégie qui a pourtant échoué à empêcher cette nouvelle épidémie.

Il subsiste toutefois un problème majeur : le vaccin à vecteur VSV, Ervebo, créé pour combattre le virus Zaïre ne permet pas de réduire efficacement la transmission du virus de l'espèce Bundibugyo, tout comme un autre vaccin moins répandu.

En réaction, les autorités se sont empressées d'accélérer le développement de nouveaux vaccins expérimentaux, mais parviendront-elles à endiguer cette épidémie avant qu'elle n'inflige au Congo un bilan encore plus lourd ?

POURQUOI LES VACCINS EXISTANTS NE FONCTIONNENT-ILS PAS ?

Le fonctionnement des vaccins consiste à présenter au système immunitaire une partie inoffensive d'un germe afin qu'il puisse reconnaître et combattre le véritable germe à l'avenir. Dans le cas des ébolavirus, la partie la plus intéressante à utiliser pour cet entraînement n'est autre que leur enveloppe de glycoprotéines.

Si les ébolavirus étaient des arbres de Noël, les glycoprotéines seraient leurs décorations, illustre Erica Ollman Saphire, immunologue et directrice du La Jolla Institute for Immunology.

Ces décorations sont facilement visibles pour le système immunitaire et les chercheurs qui souhaitent les étudier, ce qui en fait des cibles parfaites pour développer rapidement des vaccins, comme avaient pu le faire les scientifiques qui ont mis au point Ervebo dans les contraintes temporelles extrêmes imposées par l'épidémie de 2014. 

Cependant, ces glycoprotéines varient considérablement d'une souche d'ébolavirus à l'autre. Le virus Zaïre est la souche la plus répandue alors que Bundibugyo est la plus rare ; même si ces deux espèces partagent une structure interne très similaire, environ 35 % des glycoprotéines présentes à leur surface sont différentes. Si un arbre Zaïre était intégralement décoré de boules rouges, poursuit Saphire, environ un tiers des décorations d'un arbre Bundibugyo seraient des étoiles argentées. 

D'après Geisbert, Ervebo pourrait conférer un certain degré de protection contre le virus Bundibugyo, mais pas suffisamment pour justifier son déploiement en RDC dans la lutte contre l'épidémie actuelle. Dans une étude publiée en 2011, trois quarts des singes ayant reçu le vaccin spécifique à la souche Zaïre ont survécu à une infection par le virus Bundibugyo.

Cela peut paraître bon, admet Geisbert, mais dans un contexte épidémique où la méfiance à l'égard des autorités sanitaires a déjà causé la perte de tant de vies humaines, ce n'est pas suffisant.

« Si l'on vaccine un groupe de personnes et que la moitié meurt en raison d'une immunité croisée insuffisante, ne risque-t-on pas de déclencher une vague de contestation contre les vaccins en général ? », interroge-t-il. « C'est une terrible décision à prendre. »

Selon l'OMS, les données relatives à l'immunité croisée offerte par Ervebo pour d'autres souches d'ébolavirus restent « limitées et non concluantes. »

APERÇU DES POTENTIELS VACCINS

À ce jour, plusieurs candidats-vaccins figurent sur la liste de développement prioritaire de la Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies (CEPI), une organisation internationale à but non lucratif qui finance la mise au point de vaccins contre les maladies infectieuses émergentes.

Deux d'entre eux sont des prototypes semblables à Ervebo, conçus pour reconnaître la palette de glycoprotéines propre à Bundibugyo, une stratégie qui avait déjà démontré un potentiel expérimental il y a quelques années : en 2013, une première version du vaccin protégeait 100 % des singes infectés par Bundibugyo. Malheureusement, puisque la plupart des épidémies d'Ebola n'impliquaient pas cette espèce, le vaccin n'avait pas bénéficié des fonds nécessaires à son homologation. La CEPI est bien décidée à y remédier avec ses derniers investissements.

L'Initiative internationale pour un Vaccin contre le SIDA (IAVI) et Public Health Vaccines développent actuellement ce vaccin qui, comme Ervebo, s'appuie sur le virus de la stomatite vésiculaire. L'Organisation mondiale de la Santé qualifie ce vaccin du « plus prometteur des candidats. »

Si les vaccins à vecteur VSV sont aussi prometteurs, c'est parce que la version affaiblie du virus utilisée pour les produire est d'une redoutable efficacité lorsqu'il s'agit de se répliquer dans notre corps sans lui nuire, en prenant grand soin d'emporter avec elle le germe qui lui a été associé. Au bout du compte, une seule dose suffit généralement à instaurer une réponse immunitaire solide.

Le prix à payer pour ce degré de protection est un risque élevé d'effets secondaires, comme de la fièvre, des douleurs ou de la fatigue, d'autant plus si la personne recevant le vaccin est enceinte ou immunodéprimée. En outre, la culture de virus vivants demande du temps et des compétences spécialisées ; d'après l'OMS, il faudrait ainsi entre sept et neuf mois pour qu'une version adaptée au virus Bundibugyo soit prête à être testée chez l'humain.

Un autre candidat, ChAdOx1 Bundibugyo, s'appuie sur un concept similaire : un virus présente au système immunitaire un fragment de l'agent pathogène afin de générer une réponse immunitaire. Cependant, celui-ci utilise un adénovirus responsable du rhume chez les chimpanzés, inoffensif pour l'Homme, que les scientifiques de l'université Oxford ont modifié pour empêcher sa réplication.

Cela réduit le risque d'effets secondaires, mais les sujets des premiers essais cliniques avaient besoin de deux doses pour obtenir une réponse immunitaire suffisamment robuste. AstraZeneca avait produit son vaccin contre la COVID-19 en utilisant cette stratégie, en partenariat avec Oxford et le Serum Institute of India, qui produiraient également ce candidat-vaccin. Les délais avant sa mise à disposition pour les essais chez l'humain seraient de deux à trois mois.

Il existe un troisième candidat-vaccin fondé sur la technologie à ARN messager de Moderna, également utilisée pour produire les vaccins de l'entreprise contre la COVID-19. Ce vaccin délivre des instructions génétiques dans de petites bulles de lipides pour indiquer aux cellules comment construire un fragment du virus Bundibugyo. Le système immunitaire donne alors l'alerte et l'ARN messager se dégrade rapidement, sans causer de dégâts durables aux codes génétiques des cellules.

Autre avantage de ce candidat : sa vitesse de mise en œuvre. Il suffit de quelques jours pour concevoir et synthétiser un vaccin à ARNm. En revanche, le produit est plus difficile à distribuer dans le monde car il doit être conservé à une température plus basse que les autres vaccins. Par ailleurs, aucun vaccin à ARNm contre Ebola n'a encore été évalué chez l'Homme, il y a donc peu de données relatives à leur innocuité, c'est pourquoi leur mise à disposition pourrait nécessiter plusieurs mois.

Dans son communiqué, la CEPI a indiqué avoir lancé un appel d'offres aux autres fabricants de vaccins et prévoir d'ajouter d'autres candidats à son portefeuille. Au total, cette première vague d'investissements devrait atteindre les 62 millions de dollars.

LE SAINT GRAAL DES VACCINS

Si l'on imagine le candidat à vecteur VSV se présentant au système immunitaire sous un nuancier de décorations rouges et argentées, ChAdOx1 porterait quant à lui un costume plus terne et le vaccin à ARNm se contenterait de fournir un manuel pour fabriquer soi-même ses décorations. Chaque candidat possède son propre lot d'atouts et de faiblesses.

Quoi qu'il en soit, aucun d'entre eux ne réalise ce que les experts attendent du Saint Graal des vaccins contre Ebola : offrir à celui ou celle qui le reçoit une protection à l'épreuve de l'ensemble des souches, à l'épreuve même de leurs cousins, les virus Marburg. Pour cela, reprend l'immunologue Erica Saphire en poursuivant la métaphore, les scientifiques devront aller plus loin que la simple identification de la boule de Noël adéquate.

« Le système immunitaire devrait plutôt cibler le minuscule crochet » qui permet d'attacher la décoration à l'arbre, c'est-à-dire un élément commun, moins perceptible, mais plus susceptible d'induire une immunité contre l'ensemble des espèces Ebola.

Pour trouver un élément commun, il faut beaucoup de temps, c'est pourquoi il est plus facile de le faire entre deux épidémies plutôt que pendant l'une d'entre elles. En février, juste avant que la flambée actuelle n'éclate, la CEPI avait annoncé un plan sur cinq ans visant à lancer ces recherches. « Si cette épidémie de maladie à virus Bundibugyo s'était produite dans cinq ou dix ans », les scientifiques auraient démarré bien plus près de la ligne d'arrivée vers un vaccin, déclare Richard Hatchett, directeur de la CEPI.

Erica Saphire se dit attristée de voir autant d'argent investi dans un « jeu de la taupe » dont le seul objectif est d'empêcher une épidémie qui a déjà commencé.

« Entre les épidémies, témoigne-t-elle, le secteur a cruellement besoin d'investissement pour mener les recherches qui permettraient de mettre au point une bien meilleure solution. »