Comment la COVID-19 affecte-t-elle le cerveau ?

Hannah Davis a contracté la COVID-19 en mars 2020, soit aux prémices de la pandémie. À l’époque, cette New-Yorkaise de 32 ans vivait une vie saine, partageant son activité entre scientifique des données et artiste. Contrairement à la plupart des personnes infectées, les premiers signes de la maladie n’ont été ni la toux ni la fièvre pour elle. Son premier symptôme : elle ne réussissait plus à lire les messages de ses amis. Elle pensait qu’elle était simplement fatiguée mais ce sentiment de flou a persisté après une bonne nuit de sommeil.

D’autres problèmes neurologiques s’en sont suivis. Elle a développé des maux de tête sévères et brutaux. Elle présentait des troubles de l’attention. Elle ne pouvait ni regarder la télévision ni jouer aux jeux vidéo. Elle éprouvait des difficultés pour se concentrer lors des tâches quotidiennes, comme la cuisine. Elle pouvait laisser une casserole sur le feu et l’oublier jusqu’à ce qu’elle sente une odeur de nourriture brûlée. Elle ne regardait plus de part et d’autre de la rue lorsqu’elle traversait, manquant de peu de se faire percuter. Elle n’avait jamais présenté ce genre de problèmes avant la COVID-19.

Hannah fait partie des nombreuses personnes ayant souffert de la COVID-19 en présentant des symptômes neurologiques ou psychiatriques. Autre fait troublant, pour de nombreux individus, dont Hannah, ces troubles cognitifs peuvent perdurer pendant des semaines ou des mois après l’infection.

L’année dernière, des dizaines de centres « post-COVID » ont ouvert en France afin de proposer un suivi aux personnes souffrant de symptômes persistants. Aux États-Unis également, des unités ont été ouvertes dans de nombreux hôpitaux. Censées accueillir les personnes ayant été admises en soins intensifs, petit à petit, elles ont vu de plus en plus de patients n’ayant jamais été hospitalisés mais souffrant de symptômes persistants, notamment un brouillard mental ou d’autres troubles cognitifs.

« On s’attendait à ce que ces personnes admises en soins intensifs présentent des périodes de rétablissement très longues », explique Walter Koroshetz, directeur de l’institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux des États-Unis. « À notre grande surprise, beaucoup de personnes n’ayant jamais nécessité d’hospitalisations présentaient des troubles persistants. » M. Koroshetz est le codirecteur d’une étude aux National Institutes of Health (NIH) des États-Unis qui vise à comprendre pourquoi certains patients COVID-19 récupèrent plus rapidement que d’autres. En outre, elle tentera de déterminer les facteurs biologiques qui expliquent pourquoi certaines personnes souffrent pendant des mois.

Petit à petit, ils commencent à comprendre comment la COVID-19 provoque ces troubles cognitifs. Ce qui est encore vague, c’est de déterminer combien de personnes guériront et combien d’autres souffriront de conséquences à long terme.

Un an et demi plus tard, Hannah ne peut travailler que quelques heures par jour, à cause d’un brouillard mental persistant, de pertes de mémoire à court terme et d’autres problèmes cognitifs. Elle a déjà consulté une dizaine de spécialistes. Elle a été diagnostiquée souffrant de dysautonomie post-infection, un dysfonctionnement du système nerveux provoquant des vertiges, un rythme cardiaque élevé et une respiration rapide lors du passage de la position assise ou couchée à debout. Parfois, cette condition est traitée avec du fludrocortisone, un corticoïde ou avec de la midodrine, un médicament vasopresseur.

« Je n’ai jamais vécu une chose pareille de ma vie », déplore-t-elle. « Vous avez juste l’impression que votre corps s’effondre. Vous perdez le sens de votre propre personne. »

LE GREAT BRITISH INTELLIGENCE TEST

Avant que la pandémie ne débute, Adam Hampshire, neuroscientifique spécialiste des sciences cognitives, et ses collègues de l’Imperial College London, prévoyaient de mener une enquête nationale appelée Great British Intelligence Test. Leur but : comprendre comment les capacités cognitives variaient dans la population et comment les facteurs comme l’âge, la consommation d’alcool ou la profession pouvaient affecter la cognition. L’enquête, anonyme et demandant environ une demi-heure, comprenait un questionnaire ainsi que des exercices pour mesurer les compétences en planification et en raisonnement, la mémoire de travail et la capacité de concentration.

Avec l’aide de la BBC, l’équipe a lancé le sondage en janvier 2020. À mesure que la pandémie prenait de l’ampleur au Royaume-Uni, M. Hampshire et ses collègues ont réalisé qu’ils avaient là une occasion unique de récolter des données cognitives tant sur les patients du coronavirus que sur les personnes en bonne santé. En mai 2020, ils ont actualisé leur test afin d’inclure des questions à propos des potentielles expériences avec la COVID-19.

Sur plus de 81 000 participants de janvier à décembre 2020, près de 19 000 ont rapporté avoir été infectés plus ou moins gravement par la COVID-19. Parmi ces derniers, les résultats ont révélé que certains présentaient des troubles cognitifs en comparaison avec un groupe n’ayant pas souffert de la maladie.

« Pour les cas les plus défavorables, les personnes ayant été hospitalisées et placées sous ventilation présentaient les moins bonnes performances cognitives », déclare M. Hampshire.

Ces individus affichaient plus de difficultés à raisonner, à résoudre des problèmes et à se situer dans le temps en comparaison avec d’autres personnes de la même tranche d’âge et du même niveau d’éducation mais qui n’avaient pas été hospitalisées suite à la COVID-19. Ces patients montraient un déclin cognitif similaire à celui observé en dix ans de vieillissement. Les résultats ont été publiés le 22 juillet dans la revue The Lancet.

LE CERVEAU APRÈS LES SOINS INTENSIFS

Bien que les résultats de M. Hampshire paraissent effrayants, il n’est pas inhabituel pour des personnes ayant été admises en unité de soins intensifs (USI) de souffrir de troubles cognitifs persistants. Megan Hosey, psychologue en réadaptation à la Johns Hopkins Medicine, déclare que près d’un tiers des patients en USI pour une insuffisance respiratoire sévère présentent des symptômes similaires à ceux souffrant d’une lésion cérébrale traumatique.

L’une des raisons pour expliquer ce phénomène, c’est que l’on administre souvent des sédatifs aux patients en USI, afin de réduire les sentiments d’anxiété et d’inconfort pouvant notamment être provoqués par les respirateurs. Les sédatifs ralentissent en outre l’activité cérébrale. De fait, ils peuvent causer un délire, un changement brutal de l’état mental qui amène à souffrir de confusion et de désorientation. Les patients éprouvent des difficultés pour se concentrer ou peuvent oublier où ils se trouvent. C’est un état qui peut durer des heures, des jours voire des semaines.

« Ce dont nous sommes sûrs c’est que plus une personne délire, plus ses troubles cognitifs seront sévères à long terme », signale Mme Hosey.

Toutefois, les sédatifs ne peuvent pas expliquer à eux seuls tous les cas de troubles neurologiques et cognitifs chez les patients COVID. Les respirateurs ne sont pas nécessaires pour tous les patients, et d’autres, comme Hannah, n’ont jamais été hospitalisés.

Pour certains, les conséquences psychologiques et cognitives sont si graves qu’ils ne parviennent pas à participer aux examens de suivis psychologiques organisés par téléphone, explique Jennifer Frontera, spécialiste des soins neurocritiques au NYU Langone Health.

Dans une étude publiée le 15 juillet, Mme Frontera et ses collègues ont détaillé les troubles neurologiques chez les patients admis à l’hôpital pour des formes graves de la COVID-19. Sur 382 patients, 50 % d’entre eux ont déclaré avoir une déficience cognitive ou des difficultés à effectuer leurs tâches quotidiennes, à marcher ou à prendre soin d’eux, et ce, près de 6 mois après leur sortie de l’hôpital. Parmi ceux ayant un emploi avant leur hospitalisation, 47 % n’ont pas pu reprendre leur activité après 6 mois.

Les chercheurs ont également remarqué qu’un petit groupe sur les 382 patients sans syndromes neurologiques auparavant a souffert d’accidents vasculaires cérébraux ou de crises d’épilepsie lors de leur séjour à l’hôpital. Parallèlement, les individus manifestant des antécédents du point de vue neurologique présentaient davantage de risque d’en développer de nouveaux. Ces résultats soulignent l’ampleur des dégâts que peut causer la COVID-19 sur le système nerveux, surtout pour ceux ayant développé des formes graves.

DES EFFETS SECONDAIRES INATTENDUS

Dans l’enquête du Royaume-Uni sur la cognition, une partie de ceux ayant souffert d’un cas de COVID-19 confirmé sans pour autant avoir été hospitalisés souffraient de déficit cognitif également. D’autres études ont confirmé que les patients n’ayant vécu qu’une infection « légère » ou « modérée » peuvent aussi souffrir de troubles cognitifs persistants, impactant sévèrement la vie quotidienne.

Hannah et d’autres personnes dans son cas ont formé le Patient-Led Research Collaborative, un groupe réunissant des patients atteints de COVID long. Ensemble, ils collectent des données sur les symptômes neurologiques ou d’autres effets à long terme. Dans une étude examinée par les pairs publiée le 15 juillet, le groupe d'Hannah a révélé que sur les près de 3 800 personnes sondées souffrant d’un COVID long, 85 % ont déclaré un brouillard mental. Cet état est décrit par les auteurs comme un manque d’attention, des difficultés à résoudre les problèmes, à effectuer des tâches ou à prendre des décisions. Seule une petite proportion de ces derniers, 317 personnes, avait été hospitalisée pour une forme grave.

Dans l’une des cliniques post-COVID au Northwestern Memorial Hospital à Chicago, des chercheurs ont trouvé que de nombreux individus avec un COVID long n’avaient jamais été hospitalisés et présentaient pourtant des symptômes neurologiques passé six semaines. Sur 100 patients, la manifestation neurologique la plus commune était le brouillard mental. L’engourdissement et les fourmillements touchaient respectivement 81 % et 60 % des patients selon une étude publiée en mars. Ces individus ont également obtenu de moins bons résultats dans les épreuves cognitives demandant de l’attention et la mémoire de travail par rapport aux personnes de la même tranche d’âge en bonne santé.

TESTER LE CERVEAU

On sait que d’autres virus, comme le virus du Nil occidental, le virus Zika, les virus herpès simplex et ceux responsables de la varicelle et du zona, affectent directement le cerveau. Lorsque les premiers témoignages de troubles cognitifs et neurologiques ont commencé à être remontés l’année dernière, les scientifiques se sont demandé si le SARS-CoV-2 ne provoquait pas ce même effet secondaire.

Les chercheurs ont donc commencé à analyser les cerveaux des personnes mortes à la suite de la COVID-19 en quête de traces du virus. Toutefois, la disponibilité des tissus cérébraux n’est que peu élevée. Peu de personnes font don de leur cerveau pour la recherche. En outre, des protocoles stricts sont mis en place lors de l’étude de tissus cérébraux potentiellement infectés, ce qui rend leur examen d’autant plus difficile. Par conséquent, ce type d’étude est restreint et implique généralement une poignée de patients uniquement.

Quelques études ont détecté la présence du virus dans les neurones et dans leurs cellules gliales protectrices, qui assurent le maintien des neurones ensemble, agissant comme une sorte de colle. Les scientifiques pensent toutefois qu’il est peu probable que le SARS-CoV-2 infecte les cellules cérébrales, du moins pas en quantité suffisante pour causer des dégâts neurologiques. S’il s’avérait que le virus soit présent, il l’était en très petite quantité ou se concentrait dans les vaisseaux sanguins du cerveau.

Une étude menée par l’université Columbia sur 40 patients décédés de la COVID-19 n’a trouvé aucune trace d’ARN viral ni de protéines dans les échantillons des cellules cérébrales des malades. Les résultats ont été publiés en avril dans la revue Brain. Les auteurs suggèrent que les précédentes découvertes du virus dans les cellules cérébrales proviendraient d’une contamination durant l’autopsie.

« Le fait que le SARS-CoV-2 provoque potentiellement ces effets secondaires cognitifs à distance rend la chose quelque peu inhabituelle », assure Christopher Bartley, chercheur postdoctoral en immunopsychiatrie à l’université de Californie à San Francisco, qui n’était pas impliqué dans l’étude.

DES MÉCANISMES BIOLOGIQUES

Si le SARS-CoV-2 n’infecte pas les cellules cérébrales, alors comment peut-il autant impacter les capacités cognitives ? Il existe deux hypothèses principales.

La première stipule que l’infection déclenche d’une manière ou d’une autre une inflammation dans le cerveau. Certains patients COVID ont souffert d’encéphalite, une condition qui entraîne une inflammation de l’encéphale. Elle engendre un sentiment de confusion et une vision double. Dans les cas les plus graves, elle peut provoquer des troubles de la parole, de l’ouïe ou de la vue. Non traitée, elle peut mener à des troubles cognitifs. Les virus comme celui du Nil occidental et le virus Zika peuvent occasionner une encéphalite en infectant directement les cellules cérébrales. La manière dont la COVID-19 pourrait engendrer cette inflammation n’est, quant à elle, pas certaine.

Il se pourrait que la cause soit l’auto-immunité, une réponse exagérée du système immunitaire contre certains constituants naturels. Une inflammation généralisée, comprenant le cerveau, pourrait également mener à une telle condition. Lorsque le système immunitaire se bat contre une maladie telle que la COVID-19, il relâche des anticorps pour combattre l’infection. Parfois, il devient hyperactif et commence à produire des anticorps dirigés contre l’individu lui-même, appelés autoanticorps. Ils favorisent l’inflammation et l’apparition de caillots sanguins. Ces autoanticorps ont été retrouvés dans le liquide cérébrospinal de certains patients COVID-19 présentant des symptômes neurologiques.

Dans l’étude de l’université Columbia, les chercheurs ont trouvé des amas de microglies, des cellules immunitaires situées dans le cerveau dont le but est d’éliminer les neurones endommagés. Ils semblaient attaquer des neurones sains. Ce phénomène est appelé neuronopahgie. La plupart de ces microglies se situaient dans le tronc cérébral, la partie du cerveau qui régule le rythme cardiaque, la respiration et le sommeil.

Les chercheurs pensent que ces microglies auraient pu être activées par des molécules de signalisation appelées cytokines inflammatoires. Des traces de ces cellules ont été retrouvées chez des patients souffrant d’une forme grave de la COVID-19. À l’origine, ces molécules ont pour mission de réguler le système immunitaire. Seulement, certains organismes relâchent un trop grand nombre de cytokines inflammatoires en réponse à une infection virale.

Des chercheurs ont examiné les tissus cérébraux de huit patients morts des suites de la COVID-19. Ils y ont également observé des signes d’inflammation en comparaison avec quatorze cerveaux témoins. Grâce à une technique dénommée séquençage d’ARN de cellule unique, ils ont révélé que des centaines de gènes associés au processus d’inflammation avaient été activés dans les cellules cérébrales des patients COVID comparés aux témoins.

En outre, ils ont noté des modifications moléculaires dans le cortex cérébral, la partie du cerveau impliquée dans la prise de décision et la mémoire. Cette découverte suggère un déséquilibre au niveau des neurones. Des déséquilibres similaires ont été observés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Les résultats ont été publiés en juin dans la revue Nature.

Autre explication pour ces troubles cognitifs : la COVID-19 réduirait l’apport de sang au cerveau, le privant d’oxygène. Chez les patients ayant succombé à la COVID-19, des chercheurs ont remarqué des traces de lésions des tissus cérébraux causées par une hypoxie, ou la privation d’oxygène.

« Le cerveau est un organe qui demande énormément d’oxygène pour fonctionner », indique Billie Schultz, psychiatre à la Mayo Clinic dans le Minnesota. Elle est spécialisée dans la réhabilitation des patients ayant souffert d’un accident vasculaire cérébral ou de lésions cérébrales.

Elle ajoute que d’autres symptômes associés au syndrome post-COVID, notamment la douleur, la fatigue et les difficultés respiratoires, peuvent aussi affecter la cognition. « Il ne s’agit pas uniquement d’un trouble cérébral. C’est un désordre touchant l’ensemble des systèmes de l’organisme qui doit être traité. »

LA PROCHAINE CRISE SANITAIRE

Mme Schultz espère que les nombreuses personnes souffrant aujourd’hui d’effets secondaires sur le long terme après leur infection à la COVID-19 se rétabliront. Pour de nombreux patients ayant vécu un accident vasculaire cérébral ou des lésions cérébrales, le rétablissement est spontané. Le cerveau se guérit lui-même entre trois et six mois.

D’autres s’inquiètent quant à la possibilité que les problèmes générés par cette nouvelle maladie puissent mener à la démence. Lors de l’Alzheimer’s Association International Conference tenue en juillet, des scientifiques ont présenté une étude dans laquelle les patients hospitalisés pour la COVID-19 présentaient des biomarqueurs sanguins similaires à ceux atteints de la maladie d’Alzheimer. De plus, leurs niveaux de neurodénégération et d’inflammation étaient eux aussi semblables. La recherche n’a pas encore été examinée par les pairs.

Heather Snyder, vice-présidente des relations médicales et scientifiques à l’Alzheimer’s Association, prévient que les résultats ne signifient pas nécessairement qu’une personne atteinte de la COVID-19 a plus de risque de développer la maladie d’Alzheimer ou d’autres types de démences. « Nous essayons encore de comprendre ces associations », appuie-t-elle.

Pour l’heure, il n’existe pas de traitement spécifique pour le brouillard mental, la perte de mémoire et les autres types de troubles cognitifs provoqués par la COVID-19. Les médecins prescrivent plutôt des thérapies cognitives, de l’ergothérapie ou encore de l’orthophonie pour traiter les symptômes. De nombreuses études tentent de déceler les mécanismes sous-jacents qui régissent ces dysfonctionnements cognitifs. Les scientifiques espèrent à terme identifier de potentiels traitements.

« Nous essayons de collecter des données anecdotiques auprès des patients en notant ce qui a pu les aider mais nous sommes loin de trouver des solutions thérapeutiques », souligne Mme Frontera.

En France, en février 2021, près de 20 % des patients présentaient encore des symptômes 5 semaines après l’infection. Plus de 10 % en souffraient encore après 3 mois. Certains d’entre eux pourraient souffrir d’un handicap à vie et nécessiter des soins sur le long terme.

« Mon inquiétude, c’est que nous allons voir une grande partie de la population incapable de retrouver leur niveau cognitif antérieur. Ils ne pourront pas retourner au travail, ou du moins, ils ne pourront plus occuper le même poste », avertit Mme Frontera. « Nous n’avions même pas pensé aux répercussions sur le long terme. L’économie pourrait être durement affectée. »

Hannah explique que le plus inquiétant dans les troubles cognitifs dus à la COVID-19, c’est qu’ils touchent des personnes de tout âge, peu importe leur état de santé. « C’est quelque chose qui peut toucher tout le monde et qui nous handicape complètement. »