Après des décennies d’impasse, une avancée majeure dans le traitement du cancer du pancréas

Pendant des décennies, on a considéré qu'il était impossible de cibler une mutation génétique présente dans près de 90 % des tumeurs du cancer du pancréas grâce à des médicaments. Aujourd'hui, après plusieurs séries d'essais cliniques concluants, les chercheurs sont sur le point de mettre sur le marché un médicament ciblant cette mutation, offrant ainsi une chance rare de prolonger la survie des patients atteints de l'un des cancers les plus mortels. 

« Cette possibilité ne ressemble en rien à ce que l'on a pu observer dans le traitement du cancer du pancréas depuis de nombreuses années » affirme Chris Chen, oncologue à la faculté de médecine de l'université de Stanford. « Je pense que c'est un tournant historique dans la lutte contre le cancer du pancréas ».

CIBLER LE GÈNE KRAS MARQUE UN TOURNANT

Au début du mois d'avril, un essai clinique de phase 3, l'avant-dernière étape des essais cliniques de traitements médicamenteux, a révélé que le daraxonrasib, conçu pour cibler la mutation génétique, pourrait presque doubler les chances de survie des patients atteints d'un cancer du pancréas lorsqu'il est associé à une chimiothérapie. 

Le gène en question, appelé KRAS, contribue à réguler la croissance des cellules. Mais lorsqu'il subit une mutation, les cellules « ne cessent de se diviser et de se multiplier jusqu'à ce qu'elles mettent pratiquement fin à la vie du patient » explique Olatunji Alese, oncologue spécialisé dans les cancers gastro-intestinaux au Winship Cancer Institute, au sein de l'université Emory. 

Les mutations du gène KRAS ne sont pas spécifiques au cancer du pancréas mais elles sont présentes dans la majorité des tumeurs pancréatiques. Des médicaments tels que le daraxonrasib sont conçus pour cibler cette anomalie en se liant à la protéine modifiée et en bloquant les signaux qui entraînent une croissance incontrôlée. 

Lors de la phase la plus récente de l'essai clinique, la survie médiane des patients ayant pris le médicament était de 13,2 mois contre 6,7 mois pour ceux qui ne l'ont pas pris. Ce gain peut sembler modeste, un peu moins de six mois, « mais dans le cas du cancer du pancréas, cela représente beaucoup, malheureusement » explique Matthew Katz, chirurgien oncologue au centre de cancérologie MD Anderson de l'université du Texas (UT). « Pour le groupe de patients évalués, six mois, c'est énorme. C'est sans aucun doute une victoire ».

Il s'agit également d'une avancée que certains médecins jugeaient autrefois improbable, voire impossible. Ces mutations ont été découvertes au début des années 1980 mais ce n'est que plus de trois décennies plus tard, en 2013, que les chercheurs ont découvert que des composés inhibiteurs pouvaient cibler des gènes mutants et bloquer leurs signaux. Soudain, le traitement ciblé du gène KRAS pour lutter contre le cancer du pancréas n'était plus une utopie. 

Depuis cette avancée majeure, les médecins et les laboratoires pharmaceutiques se sont lancés dans une course pour mettre au point un médicament capable d'exploiter ces découvertes et de cibler spécifiquement le gène KRAS dans le cancer du pancréas. Le premier inhibiteur de KRAS a été approuvé en 2021 par la FDA (Food and Drug Administration, l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux) pour le cancer du poumon mais il n'était pas assez puissant pour traiter le cancer du pancréas. Le daraxonrasib, administré une fois par jour par voie orale, pourrait ouvrir la voie à une nouvelle génération de médicaments, suffisamment puissants cette fois-ci pour traiter le cancer du pancréas, qui est plus sensible aux signaux KRAS et nécessite un blocage plus complet que le cancer du poumon, explique Chris Chen. 

Le daraxonrasib est peut-être le premier de cette nouvelle vague mais il est loin d'être le seul médicament à l'essai. « D'après les derniers chiffres, plus de soixante-dix [inhibiteurs de KRAS pour le cancer du pancréas] sont en cours de développement » indique Olatunji Alese. Les chercheurs prévoient de soumettre prochainement le médicament à l'examen des autorités. Les autorités américaines ont également classé le daraxonrasib comme traitement hautement prioritaire, ce qui pourrait réduire le délai d'examen à quelques mois seulement.

ÉLARGIR LE CHAMP D'APPLICATION DU TRAITEMENT

En attendant l'autorisation de nouveaux médicaments, la chimiothérapie reste le seul traitement de référence contre le cancer du pancréas. Mais, contrairement aux traitements ciblés, la chimiothérapie attaque à la fois les cellules cancéreuses et les cellules saines, ce qui entraîne souvent des effets secondaires plus graves.

L'utilisation d'inhibiteurs de KRAS n'éliminerait pas la nécessité d'avoir recours à la chimiothérapie mais « ils pourraient s'avérer plus efficaces que la chimiothérapie chez des patients qui ont déjà suivi un traitement de chimiothérapie » explique Brian Wolpin, oncologue au centre d'oncologie digestive de l'institut Dana-Farber Cancer et chercheur qui a participé à l'essai clinique. 

Outre le fait qu'il pourrait entraîner moins d'effets secondaires qu'un deuxième cycle de chimiothérapie, ce médicament pourrait rendre le traitement moins intense. « Il n'est pas nécessaire de se rendre à l'hôpital pour des perfusions intraveineuses ni de porter une pompe à domicile qui administre la chimiothérapie », explique Brian Wolpin, « je trouve ça plus pratique ».

En plus d'être utilisé en association avec la chimiothérapie, les inhibiteurs de KRAS peuvent être associés à d'autres traitements que les chercheurs étudient actuellement, y compris les vaccins à ARN messager (ARNm), bien qu'il s'agisse encore d'une perspective lointaine. Les premiers résultats d'un essai clinique récent mené à très petite échelle suggèrent que les vaccins à ARNm pourraient prévenir la récidive du cancer du pancréas. 

Parmi les patients qui ont répondu au traitement, la plupart étaient encore en vie six ans plus tard. Mais certains chercheurs émettent des réserves quant à la probabilité que le vaccin à ARNm devienne un traitement de premier plan contre un cancer aussi mortel. « L'idée que le premier vaccin de l'histoire contre le cancer soit destiné au cancer du pancréas... c'est difficile à croire » déclare Robert Eil, chirurgien oncologue et chercheur en immunothérapie à l'Oregon Health & Science University (OHSU). 

Même s'ils ne constituent pas un traitement de premier plan, ces vaccins pourraient devenir une arme supplémentaire dans l'arsenal thérapeutique de plus en plus riche dont disposent les médecins pour traiter le cancer du pancréas, et ils seraient plus efficaces avant que le cancer n'atteigne un stade très avancé, explique Olatunji Alese. Or, dans le cas du cancer du pancréas, il est rarement diagnostiqué à un stade aussi précoce. 

Le défi du dépistage précoce continue d'influencer l'issue de la maladie. Contrairement au cancer du sein ou au cancer colorectal, il n'existe pas de test de dépistage pour le cancer du pancréas. De plus, il n'existe que peu de signes avant-coureurs et il peut se propager tôt. C'est l'association de ces facteurs qui explique pourquoi le cancer du pancréas est généralement diagnostiqué au stade IV. À ce stade, la maladie a déjà formé des métastases et le taux de survie de cinq ans n'est que de 3 %.

« Il faut le diagnostiquer plus tôt et disposer de traitements plus efficaces » affirme Brian Wolpin. « Si l'on combine ces deux éléments, on espère pouvoir guérir beaucoup plus de personnes ».

Malgré ces limites, les chercheurs affirment que les avancées dans le ciblage du gène KRAS représentent un tournant considérable après des décennies de progrès lents. « Je pense que l'inhibition du KRAS va très probablement bouleverser radicalement la manière dont nous traitons cette maladie » indique Brian Wolpin. « Cela fait plusieurs décennies que nous souhaitons y parvenir mais nous ne disposions pas des outils pour le faire. Maintenant que la chimie a progressé, cela pourrait vraiment changer la manière dont nous traitons le cancer du pancréas ».