Après des décennies d’impasse, une avancée majeure dans le traitement du cancer du pancréas

Cela fait des décennies que les chercheurs tentent de mettre au point des médicaments contre les RAS, une famille de protéines impliquée dans la croissance cellulaire. Les mutations du gène KRAS, un membre de cette famille, sont à l’origine de plus de 90 % de la forme la plus courante de cancer du pancréas. En homologuant il y a peu le premier inhibiteur de la protéine RAS pour le cancer du pancréas métastatique, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis vient de marquer un tournant majeur dans le traitement de l’un des cancers les plus mortels.

Connu sous le nom générique de daraxonrasib et vendu sous le nom Rasonque, ce comprimé à prendre une fois par jour est homologué pour les adultes atteints d’un cancer métastatique ayant déjà fait l’objet d’au moins un traitement systémique, ainsi que pour les patients qui ne peuvent prétendre à une plurithérapie. Au cours d’un essai de phase 3 mené auprès de 500 adultes atteints de cancer métastatique précédemment traité, les patients prenant le daraxonrasib ont vécu pendant une durée médiane de 13,2 mois, contre 6,7 mois pour ceux ayant reçu une chimiothérapie classique.

« Je ne pense pas que ces résultats soient exagérés », confie Peter Hosein, oncologue médical et directeur adjoint à la recherche clinique au Pancreatic Cancer Research Institute du Sylvester Comprehensive Cancer Center, qui a pris part à l’étude. Selon lui, il s’agit « ni plus ni moins d’une homologation historique qui change le paradigme ».

LE RÔLE DE LA PROTÉINE RAS

La FDA a homologué le Rasonque le 26 août 2026, plusieurs mois avant la date limite attendue de sa décision. Il s’agit du premier médicament homologué d’une nouvelle catégorie de médicaments visant à bloquer plusieurs formes de la protéine RAS active.

La protéine RAS fait partie d’une famille de protéines (dont font également partie les protéines KRAS, NRAS et HRAS) qui contribue à la régulation de la croissance cellulaire. La protéine KRAS est de loin la plus importante dans le cancer du pancréas : lorsqu’elle subit des mutations, celle-ci reste active en permanence, signalant sans cesse aux cellules de se développer et de se diviser. Et c’est « justement ce que ces dernières font, jusqu’à prendre la vie du patient », explique Olatunji Alese, oncologue au Winship Cancer Institute de l’université Emory spécialiste des cancers gastro-intestinaux.

Les premiers inhibiteurs ciblaient en général une mutation spécifique de la protéine KRAS. Le daraxonrasib adopte une approche plus globale. Il est « multisélectif », ce qui signifie qu’il a été conçu pour bloquer les formes actives de plusieurs mutations et protéines RAS, dont les mutations KRAS qui sont répandues en cas de cancer du pancréas. Les indications de la FDA n’exigent pas des patients qu’ils présentent une mutation particulière de la protéine RAS pour recevoir le médicament.

C’est cette amplitude d’action qui distingue le Rasonque des traitements ciblés précédemment homologués pour le cancer du pancréas. Ces derniers ne s’appliquaient qu’à de petits groupes de patients présentant des particularités génétiques rares, précise Peter Hosein. Les traitements ciblant les mutations des gènes BRCA, par exemple, s’appliquent à environ 5 à 8 % des patients. D’autres options thérapeutiques ciblées se montraient pertinentes pour moins de 1 % des patients.

L’homologation s’appuie sur un essai international de phase 3 randomisé mené auprès de 500 adultes dont le cancer du pancréas métastatique avait déjà fait l’objet d’un traitement. Le daraxonrasib a été administré seul et les résultats ont été comparés avec une seconde chimiothérapie. La durée médiane de survie globale était de 13,2 mois chez les patients ayant pris du daraxonrasib et de 6,7 mois chez ceux ayant suivi une chimiothérapie. La durée de survie médiane sans progression de la maladie (période précédant l’aggravation du cancer) était de 7,2 et 3,6 mois respectivement.

Ce médicament ne se contente pas d’augmenter la durée de survie. Les patients ayant pris du daraxonrasib ont également signalé une aggravation de la douleur et une détérioration globale de la qualité de vie plus tardivement que ceux ayant reçu une chimiothérapie, selon les résultats publiés de l’essai.

« Il a principalement une incidence sur la survie, ce qui se traduit aussi par une amélioration de la qualité de vie », souligne Peter Hosein. « Nous constatons une diminution de la douleur presque immédiate pour ce qui est de la prise en charge quotidienne de ces patients ».

Il ajoute qu’au Sylvester Comprehensive Cancer Center, certains patients ont également présenté un déclin des marqueurs du cancer, un regain d’appétit et une prise de poids. Ces changements peuvent altérer la façon dont les patients appréhendent leur futur proche. « Avec ce traitement, ils peuvent commencer à prévoir l’avenir, à organiser des voyages et à penser à la famille », explique l’oncologue.

Des effets indésirables de grade 3 ou plus (à savoir ceux qui sont sévères, voire plus graves) ont été observés chez 61,8 % des patients prenant du daraxonrasib, contre 69,6 % de ceux ayant reçu la chimiothérapie. Les évènements secondaires liés au traitement ont entraîné l’arrêt du traitement par le daraxonrasib chez 1,2 % des patients qui prenaient le médicament ; un chiffre qui atteint 11,2 % chez ceux sous chimiothérapie. Parmi les effets secondaires les plus fréquents figurent les éruptions cutanées, les diarrhées, les inflammations buccales, les nausées, la fatigue, les vomissements, les douleurs abdominales, les gonflements, la diminution de l’appétit et les saignements.

Les mutations de la protéine RAS ont été identifiées pour la première fois dans les cancers humains au début des années 80. Mais ce n’est que 30 ans plus tard, en 2013, que les chercheurs ont découvert une poche possible à traiter sur une forme mutante de la protéine RAS, connue sous le nom de KRAS G12C. Des composés pouvaient se lier à cette poche et bloquer les signaux à l’origine du cancer émis par la protéine.

Ces découvertes ont accéléré la course au développement de médicaments capables de cibler les cancers induits par la protéine RAS. Le premier inhibiteur de la KRAS a été homologué par la FDA en 2021 pour le cancer du poumon, mais il cible la mutation KRAS G12C, relativement rare dans le cancer du pancréas.

Le daraxonrasib est le porte-drapeau d’une nouvelle génération de médicaments encore à l’étude. « Au dernier décompte, plus de 70 [inhibiteurs KRAS du cancer du pancréas étaient] en phase de test », précise Olatunji Alese.

VERS UN ARSENAL THÉRAPEUTIQUE PLUS VASTE

La chimiothérapie combinée demeure le traitement de première ligne de référence pour la plupart des patients dont l’état de santé leur permet de le tolérer. Si le Rasonque ne remplace pas la chimiothérapie tout au long de la maladie, il offre aux patients une alternative au protocole de chimiothérapie additionnel en cas de métastase du cancer.

« Il ne fait aucun doute qu’il s’agit du meilleur traitement disponible pour les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie », observe Peter Hosein.

Ce médicament peut également réduire la charge logistique liée au traitement. « Vous n’avez pas à venir pour une perfusion intraveineuse ou à porter une pompe à la maison qui administre la chimiothérapie », explique Brian Wolpin. « Je trouve que c’est pratique ».

Mais l’homologation du daraxonrasib présente des limites importantes. L’essai dont il a fait l’objet, déterminant, a été mené auprès de patients atteints d’un cancer du pancréas de stade IV, qui avaient déjà reçu un traitement systémique. Il n’a ni défini le médicament comme le traitement de première ligne privilégié pour la plupart des patients ni testé l’utilisation du daraxonrasib à un stade plus précoce de la maladie.

Les indications de la FDA autorisent toutefois les patients qui ne peuvent prétendre à une plurithérapie à recevoir le Rasonque. Ceci permettrait à certains patients de le prendre comme traitement de première ligne, même si les chercheurs continuent à étudier son utilisation plus large.

Un essai de phase 3 est en cours pour évaluer le daraxonrasib en lui-même et en association avec une chimiothérapie chez les patients présentant une forme métastatique précédemment non traitée de la maladie. D’autres essais cliniques s’intéressent à son utilisation pour prévenir la récidive après une intervention et une chimiothérapie. Peter Hosein souligne que le recours au médicament chez les patients dont les tumeurs demeurent localisées et qui ne peuvent être retirées chirurgicalement présente également un intérêt, bien que cela n’ait pas été établi.

« C’est une avancée majeure, mais la prudence est de rigueur », estime-t-il. Selon lui, les chercheurs devraient découvrir au cours des prochaines années si le daraxonrasib peut être utilisé comme traitement de première ligne, seul ou en association à une chimiothérapie, et s’il peut être bénéfique aux patients atteints d’un cancer à un stade moins avancé.

Les chercheurs étudient également d’autres options susceptibles d’élargir l’arsenal thérapeutique ciblant le cancer du pancréas, notamment les vaccins à ARN messager personnalisés, même si leur utilisation demeure bien moins répandue.

Sur les huit patients dont le système immunitaire a réagi au vaccin, sept étaient encore en vie quatre à six ans après l’opération. Mais certains chercheurs doutent que ces vaccins à ARN messager deviennent un traitement de pointe contre un cancer aussi mortel. « Il est peu probable que le premier vaccin efficace ciblant le cancer soit contre le cancer du pancréas », estime Robert Eil, chirurgien-oncologue et chercheur en immunothérapie à la Oregon Health & Science University.

Même s’il ne devenait pas un traitement de pointe, ce type de vaccin pourrait s’ajouter à l’arsenal grandissant des traitements contre le cancer du pancréas et serait plus efficace aux stades précoces de la maladie, souligne Olatunji Alese. Sauf que le cancer du pancréas est rarement diagnostiqué aussi tôt.

Contrairement au cancer colorectal ou au cancer du sein, le cancer du pancréas ne fait pas l’objet d’un dépistage de routine auprès du grand public. Les signes avant-coureurs de la maladie sont rares et la maladie peut se propager tôt. C’est pour cela que la plupart des patients atteints d’un tel cancer sont diagnostiqués au stade IV. À ce stade, la maladie a déjà formé des métastases et le taux de survie à cinq ans est de seulement 3%.

« Il faut la diagnostiquer tôt et disposer de moyens plus efficaces de la traiter », estime Brian Wolpin. « Ces deux conditions réunies, nous pourrions espérer être en mesure de soigner davantage de patients qu’à l’heure actuelle ».

Le Rasonque n’est pas un traitement curatif. Même les patients qui répondent bien au médicament peuvent finir par développer une résistance et les chercheurs ignorent encore pourquoi certains d’entre eux le prennent plus longtemps que d’autres.

Comme le souligne Peter Hosein, au Sylvester Comprehensive Cancer Center, plusieurs participants à l’essai clinique prenaient encore du daraxonrasib plus d’un an après le début du traitement, soit une période beaucoup plus longue que la durée de survie médiane sans progression de la maladie.

« À titre individuel, la durée de traitement pouvait être largement supérieure à sept mois ; nous essayons généralement d’expliquer cela aux patients », confie-t-il.

Les chercheurs tentent désormais de comprendre pourquoi une résistance au médicament se développe et s’il est possible de la retarder, de la prévenir ou de la surmonter. Ils étudient également des médicaments plus sélectifs ciblant des mutations KRAS individuelles, notamment les mutations des gènes G12D et G12V.

« C’est la première étape dans ce nouveau monde des inhibiteurs de la protéine RAS », conclut Peter Hosein. « C’est une avancée, mais il y a encore du pain sur la planche ».