De nouveaux essais cliniques pourraient retarder le début de la ménopause

« Nous n’avons pas à voir la ménopause comme une fatalité », déclare Kutluk Oktay, biologiste spécialiste des ovaires et directeur de l'École de médecine de Yale et du Laboratoire de reproduction moléculaire et de préservation de la fertilité. Cet éminent chercheur en préservation de la fertilité est l’un des nombreux scientifiques ayant pour objectif de mettre fin à la ménopause telle que nous la connaissons actuellement.

Chez la plupart des femmes, la ménopause est synonyme d’un déclin progressif de la progestérone et des œstrogènes qui commence vers quarante-cinq ans. La transition ménopausique (ou préménopause) peut durer entre deux et huit ans, voire jusqu’à dix ans, avant la ménopause, le moment où une femme n’a plus eu ses menstruations depuis un an. Au cours de la préménopause, les femmes connaissent une multitude de symptômes, notamment des bouffées de chaleur ou des sueurs nocturnes, des douleurs lors des rapports sexuels, des douleurs articulaires, des changements d’humeur et des effets sur le plan cognitif. Si le traitement hormonal substitutif (THS) permet d’atténuer certains de ces symptômes, bon nombre des effets physiques de la ménopause représentent des risques à vie pour la santé qui ne peuvent être traités par le THS. On peut notamment citer la perte de densité osseuse et un risque bien plus élevé de maladie cardiovasculaire.

Et si cette chronologie n’était pas inévitable ? Et si les femmes étaient capables de retarder le début de la ménopause, ou d’y mettre carrément fin ? Des chercheurs en médecine tentent de répondre à ces questions en élaborant des traitements médicamenteux et autres qui résulteront, en cas de succès, en un retardement significatif de l’apparition de la ménopause.

« Il était temps », confie Zev Williams, directeur du Columbia University Fertility Center (Centre de fertilité de l’université de Columbia) qui travaille actuellement sur des moyens permettant de retarder le vieillissement ovarien. « La ménopause [a été traitée] comme une fatalité plutôt que comme un problème de santé modifiable pendant trop longtemps ».

Un avis que partage Kutluk Oktay, qui compare la ménopause à d’autres processus naturels de vieillissement qui peuvent être corrigés, comme le fait de porter des lunettes en cas de perte de vision. « Jusqu’à présent, tout le monde disait : “La ménopause est une évidence, c’est un processus naturel” », observe le biologiste. « Mais il existe de nombreux [processus] naturels [pour lesquels] nous intervenons ».

Les équipes de Zev Williams et de Kutluk Oktay ne sont pas les seules à s’intéresser à la possibilité d’allonger la longévité ovarienne. Les chercheurs de la startup Gameto testent actuellement sur des animaux de jeunes cellules de soutien ovarien modifiées à partir de cellules souches dans l’espoir de ralentir la ménopause. Quant à l’entreprise de biotechnologie Celmatix, elle travaille sur un médicament dont ils espèrent qu’il ralentira l’épuisement de la réserve ovarienne. D’autres projets incluent les sénolytiques, une catégorie de médicaments conçut pour éliminer de manière sélective les cellules sénescentes et endommagées qui contribuent à l’inflammation et aux maladies. Des études s’intéressent aussi aux composés qui stimulent la production d’énergie cellulaire, tandis que certains chercheurs étudient les effets de la thérapie par cellules souches à des fins de régénération des tissus ovariens.

La plupart de ces études n’en sont qu’à leur phase de développement, mais les nouveaux essais cliniques se multiplient, accordant enfin à la ménopause l’attention scientifique qu’elle mérite. « Ce domaine se trouve encore à un stade embryonnaire, mais nous pourrions bientôt atteindre un stade où retarder la ménopause est une option véritable et accessible si l’investissement scientifique se poursuit », explique Zev Williams. Selon lui, ceci pourrait avoir de profondes répercussions : « En repensant le vieillissement ovarien, nous avons l’opportunité de redéfinir notre approche globale du vieillissement ».

Alors que les chercheurs se lancent dans une course pour trouver les interventions médicales qui retarderont, voire interrompront la ménopause, une réévaluation de notre perception actuelle du corps des femmes et du vieillissement inévitable et rapide des ovaires s’impose. Quelles seront les répercussions de l’allongement éventuel de la fertilité des femmes ? Et surtout, les femmes doivent-elles vraiment passer par la case ménopause ?

RETARDER LA MÉNOPAUSE A SES AVANTAGES

La ménopause est en quelque sorte une boîte noire scientifique. Les chercheurs ne savent pas exactement pourquoi les femmes passent par la ménopause ni à quoi celle-ci sert. « Les humains sont l’une des rares espèces, avec certaines baleines, qui vivent la ménopause », indique Zev Williams. Alors que chez de nombreux mammifères, les femelles demeurent fertiles quasiment tout au long de leur vie, les humains perdent en fertilité des décennies avant que d’autres systèmes ne montrent des signes de vieillissement.

« Chez de nombreuses espèces, la fertilité diminue progressivement, mais ne disparaît pas totalement avant très tard dans leur cycle de vie, voire pas du tout », souligne le directeur du Columbia University Fertility Center. En outre, les femmes perdent des ovules chaque mois par l’intermédiaire d’un processus de sélection naturelle appelé atrésie, où plusieurs follicules sont recrutés, mais seul un arrive à maturité. D’autres mammifères sont touchés par ce phénomène, mais en raison de notre longue espérance de vie par rapport à notre fenêtre reproductive, les conséquences du vieillissement ovarien sont particulièrement prononcées chez notre espèce.

Il existe plusieurs théories pour expliquer pourquoi les femmes passent par la ménopause. La première, comme le souligne Zev Williams, est l’hypothèse de la grand-mère. D’après cette théorie, la ménopause serait apparue pour que les femmes cessent de se reproduire et prennent soin de leurs petits-enfants, augmentant ainsi leurs chances de survie. D’autres pensent que la ménopause protège les femmes des risques liés aux grossesses gériatriques, qui constituent une menace pour la longévité des femmes et de leurs enfants.

Mais il se peut tout à fait que la ménopause n’ait pas de fonction évolutive. « Le début de la ménopause pourrait simplement être le reflet de l’allongement de notre espérance de vie », explique Zev Williams, avant d’ajouter que la fin de l’ovulation et de la fonction ovarienne importaient peu lorsque l’espérance de vie moyenne ne dépassait pas 50 ans. Les Françaises vivent en moyenne 85 ans, ce qui signifie qu’elles sont postménopausées pendant environ 30 ans, soit bien plus que leur grand-mère par exemple. Une femme née en 1900 avait une espérance de vie de 49 ans.

Mais les scientifiques savent une chose : la ménopause est la conséquence directe du vieillissement ovarien, lequel détient la clé de son retardement. « Contrairement aux autres organes, les ovaires connaissent un vieillissement accéléré, avec un déclin spectaculaire de leurs fonctions chez les femmes dans leur trentaine », explique Zev Williams. Il apparaît donc, que si les progrès médicaux permettent le ralentissement du vieillissement ovarien, ceci pourrait être la clé de l’allongement de l’espérance de vie reproductive et hormonale des ovaires, ce qui retarderait la ménopause tout en réduisant éventuellement les risques de santé qui y sont associées. Les chercheurs prennent en exemple les femmes qui entrent en ménopause plus tard, après l’âge de 55 ans (soit 10 % des femmes), lesquelles affichent une meilleure santé et vivent plus longtemps.

« Il a été démontré dans certaines études qu’un début tardif de la ménopause était associé à une diminution de la perte osseuse et à la réduction des maladies vasculaires et de la démence », ainsi qu’à un allongement de l’espérance de vie, indique Cheryl Cox Kinney, médecin et présidente élue de la Menopause Society, Aussi, comme le souligne Zev Williams, la ménopause peut modifier la composition corporelle et la résistance à l’insuline, mais aussi accroître le risque de développer plusieurs affections, des maladies vasculaires à la démence.

Kutluk Oktay ajoute à la liste des bénéfices éventuels une réduction du risque de diabète et de dépression, sans oublier une peau, des cheveux et des dents en meilleure santé. Ces effets esthétiques ne s’observent pas seulement en surface ; ils ont une incidence réelle et mesurable sur l’amour-propre et la perception des femmes de leur corps. Un examen de 18 études paru dans la revue Women’s Health en 2023 a ainsi démontré que les symptômes de la ménopause étaient régulièrement associés à une image plus négative des femmes de leur corps. Et plus ces symptômes sont intenses et/ou fréquents, plus leur impact est négatif. Cette étude pourrait avoir des implications au-delà des femmes. Selon Zev Williams, l’ovaire est un « modèle de vieillissement accéléré » qui pourrait « servir pour tester d’autres traitements visant à ralentir le vieillissement ».

L’intérêt des scientifiques pour le retardement de la ménopause est né à la croisée des recherches sur la fertilité et contre le vieillissement. Si le vieillissement ovarien détient la clé de la longévité, notamment de l’allongement de la fertilité, alors le retardement de la ménopause pourrait répondre à ces deux enjeux. Mais une question importante reste en suspens : le retardement artificiel de la ménopause aurait-il les mêmes implications que lorsque celle-ci survient naturellement ? Oui, avancent avec optimisme les chercheurs.

UNE INTERVENTION AMBULATOIRE POUR RETARDER LA MÉNOPAUSE ?

Kutluk Oktay propose actuellement une procédure expérimentale qu’il réalise depuis près de 40 ans pour retarder la ménopause. Celle-ci a été élaborée pour aider à préserver la fertilité des femmes recevant un traitement anticancéreux. Avec son équipe, il a commencé à réfléchir à d’autres indications relatives à la procédure, avant de réaliser qu’elle pouvait s’appliquer au vieillissement ovarien. « On assiste à la fusion de la science fondamentale et de l’expérience clinique. Nous sommes arrivés à un stade où l’on se dit que tout est possible ».

Selon le biologiste, la clé de la réussite de cette procédure est de la réaliser avant l’accélération rapide de la perte d’ovules, qui survient vers 37 ou 38 ans chez la plupart des femmes. Les patientes subissent une cœlioscopie ambulatoire au cours de laquelle est prélevé du cortex (la couche externe de l'ovaire), qui contient des dizaines de milliers d'ovules de réserve, également appelés follicules primordiaux. « Nous procédons par des incisions d’environ deux centimètres », précise Kutluk Oktay. Les patientes rentrent chez elles le jour même et leur tissu est congelé en laboratoire pendant une dizaine d'années.

Lorsque leur taux d’hormones anti-Müllérienne (AMH), qui avertit de l’arrivée de la ménopause, passe en dessous du seuil critique, les patientes reviennent au laboratoire pour se faire transplanter à nouveau leur tissu. « Nous estimons qu’environ 60 % des ovules de réserve dans le tissu survivent après la transplantation », indique le biologiste. À l’avenir, ce taux de survie pourrait atteindre 80 %, ce qui « permettrait aux greffes de durer encore plus longtemps ». Plus le nombre d’ovules jeunes qui survivent est élevé, plus le potentiel de retarder ou d’inverser la ménopause est important. Comme le confie Kutluk Oktay, il est également possible de transplanter de plus petites quantités de tissu tous les trois ans (plutôt qu'en une seule fois), ce qui pourrait permettre de retarder davantage encore la ménopause.

Le biologiste ignore cependant si cette procédure, qui en est encore à la phase expérimentale, permettra de retarder ou même d'arrêter la ménopause. Jusqu'à présent, son essai clinique n'a recueilli que du tissu ovarien. Il faudra encore attendre une dizaine d'années avant que les participantes à l'étude atteignent la périménopause et que les transplantations commencent. « Ce domaine de recherche a un avenir prometteur », affirme-t-il. « Nous avons planté les premières graines et que nous attendons qu'elles poussent ».

LA RAPAMYCINE, PARTIE DE L’ÉQUATION

Tandis que Kutluk Oktay travaille à l’élaboration d'une procédure chirurgicale, Zev Williams et son équipe du Columbia University Fertility Center examinent actuellement si de faibles doses de rapamycine, un médicament immunosuppresseur, pourraient produire des effets similaires à ceux de l’intervention chirurgicale.

La FDA (Food and Drug Administration) a déjà homologué la rapamycine pour une série de cas d'utilisation sans rapport avec le vieillissement ovarien, notamment après une transplantation rénale. Cette molécule, disponible partout, a fait l'objet d'études approfondies et affiche un excellent profil d’innocuité, souligne Zev Williams. Peut-être en avez-vous déjà entendu parler : ce médicament est devenu populaire chez les personnes refusant de vieillir après avoir été vanté par l'auteur et médecin Peter Attia pour ses prétendus bienfaits pour la santé et la longévité, qui restent à prouver par des études supplémentaires.

La rapamycine agit en inhibant la protéine mTOR, un composant clé de la voie cellulaire impliquée dans le vieillissement et la régulation métabolique. Dans les modèles précliniques portant sur des souris et des systèmes cellulaires, l'inhibition de cette activité prolonge la durée de vie des ovaires, ce qui préserve la quantité et la qualité des ovules, explique Zev Williams. Selon lui, le médicament ralentirait la vitesse à laquelle les ovules d'une femme se renouvellent chaque mois. Au lieu de perdre des dizaines d'ovules mensuellement, une femme pourrait n'en perdre que 10, par exemple, tout en conservant les autres ovules dans sa réserve. Comme pour l’intervention chirurgicale, il s’agit de commencer à prendre le médicament avant la ménopause, car les ovules perdus le sont définitivement. Il est très probable qu'il ne soit pas efficace pour les femmes ménopausées.

« Cela pourrait très rapidement se traduire par une intervention dont les répercussions éventuelles seraient significatives pour la santé humaine », ajoute-t-il.

L'étape suivante consiste à prouver cette théorie dans le cadre d'un essai randomisé, contrôlé par placebo et en double aveugle. Cinquante femmes ont accepté de participer à une étude appelée VIBRANT, actuellement en cours. De nombreuses femmes étaient intéressées par cette étude, ce qui a surpris Zev Williams, car il est souvent difficile de trouver des personnes souhaitant participer à une étude clinique. Mais cela n’a pas été le cas pour VIBRANT. « Le jour où l'étude a été lancée, plus de 100 personnes ont fait part de leur intérêt », rapporte-t-il. Cela « montre à quel point la question du retardement de la ménopause intéresse les gens », affirme-t-il. Dans le cadre de l’étude, les femmes prendront soit de la rapamycine à faible dose, soit un placebo une fois par semaine pendant trois mois. Zev Williams et son équipe les suivront ensuite pendant neuf mois afin d'évaluer l'efficacité (ou l'inefficacité) de la rapamycine.

Si le directeur du Columbia University Fertility Center se montre confiant, il souligne toutefois que l'équipe ne peut pas tirer de conclusions définitives tant que l'étude n'est pas terminée. Il indique cependant qu'« un groupe fait état de bénéfices tels qu'une meilleure humeur, une meilleure mémoire et une peau plus belle, tandis que l’autre groupe ne rapporte aucun changement ».

Il rappelle que cette recherche pourrait également permettre de trouver des moyens de ralentir le vieillissement en général et de prévenir les maladies liées à l'âge. Mais le calendrier de mise à disposition du public dépend des résultats des essais cliniques et de l’homologation réglementaire , ce qui pourrait prendre plusieurs années.

VERS UNE NOUVELLE ÈRE DE LA MATERNITÉ ?

Si cette nouvelle étude soulève des questions auxquelles il est difficile de répondre quant au but de la ménopause, elle pourrait aussi conduire à repenser la maternité et la fertilité. Nous considérons la capacité à procréer comme un évènement limité dans le temps et par l’âge, et ce malgré les interventions médicales comme la fécondation in vitro. À l’heure actuelle, les femmes qui tombent enceintes à 35 ans ou plus vivent des grossesses « gériatriques », qui font l’objet d’une surveillance pour des complications allant du risque accru de fausse couche, du faible poids du bébé à la naissance ou de naissance prématurée. Chez la plupart des femmes, la fertilité et la qualité des ovules se dégradent rapidement à partir de 35 ans, avant de connaître une baisse importante vers 40 ans. Mais retarder la ménopause pourrait considérablement changer ce calendrier : les femmes de 50 ans et plus pourraient toujours être fertiles.

Selon Kutluk Oktay, le coup d’accélérateur rapide donné à la recherche médicale visant à retarder ou à interrompre la ménopause pourrait amener la société à repenser l’âge auquel il est « attendu » des femmes qu’elles aient des enfants. « Notre perception de l'âge de la ménopause devrait changer considérablement, comme cela s'est produit avec l'espérance de vie », explique-t-il. Aujourd'hui, grâce à la médecine moderne, il est possible de vivre jusqu'à plus de 100 ans. Mais la ménopause survient toujours à peu près au même âge, ce qui signifie qu'à mesure que la longévité augmente, certaines femmes pourraient passer une plus grande partie de leur vie au stade postménopausique. « Si nous permettons aux femmes de vivre aussi longtemps, nous devons également allonger de manière significative la durée de vie reproductive et la durée de vie des hormones reproductives, au moins dans une certaine mesure, pour améliorer la qualité de vie », observe le biologiste.

Mais avoir un enfant plus tard dans la vie soulève des questions éthiques. Deborah Gomez Kwolek, présidente fondatrice du Mass General Women's Health and Sex and Gender Medicine Program, estime que la rapidité du vieillissement ovarien (qui est deux fois plus rapide que le vieillissement normal) peut être une véritable nécessité biologique. En ayant des enfants plus tôt, les femmes augmentent leur probabilité de vivre suffisamment longtemps pour pouvoir les élever. « Il n'est peut-être pas souhaitable de trop retarder la ménopause tant que l’on ne sait pas vraiment ralentir le vieillissement normal », observe-t-elle, en rappelant les limites d'âge imposées aux parents désireux d'adopter un enfant.

Pour Zev Williams, son travail et d’autres travaux ont des conséquences plus larges. « Ces travaux nous invitent à repenser plus largement la manière dont nous considérons le vieillissement ovarien, pas nécessairement pour redéfinir le moment où les femmes devraient avoir des enfants, mais pour le resituer dans le contexte de la santé et de la longévité », déclare-t-il. « Les efforts visant à maintenir le cerveau en bonne santé ou à prévenir la perte de mémoire ne font l’objet d’aucun préjugé. Pourquoi devrait-il en être autrement pour le vieillissement ovarien ? »

L’allongement de l’âge de procréer chez les femmes pourrait toutefois ne pas être un argument suffisamment convaincant pour retarder la ménopause (l'un des principaux avantages de la ménopause est la fin des menstruations et du risque de grossesse non désirée). Il peut également comporter d'autres risques.

Le fait que les ovaires produisent des œstrogènes plus longtemps pourrait être une arme à double tranchant, qui pourrait se traduire par une légère augmentation du risque de cancer du sein ou de l'endomètre, souligne Deborah Gomez Kwolek. Bien que ce risque ne soit pas « »important », elle insiste sur le fait que les femmes doivent être « prudentes ». Kutluk Oktay a conscience de ce risque, mais il avance que « certaines études prennent en compte ces risques associés à la ménopause tardive et leurs conséquences sur l’espérance de vie des femmes, [mais] que ces dernières vivent toujours plus longtemps ».

Deborah Gomez Kwolek souligne également qu'il existe d'autres options qui ont fait l'objet d’études plus approfondies et qui ont fait leurs preuves, comme la FIV et l'hormonothérapie : « Il est peut-être préférable de conserver quelques ovules. La recherche [sur le retardement de la ménopause] est vraiment à la pointe, mais c'est aussi un domaine de niche à ce stade et il y a un certain retard à combler. »

REDÉFINIR CE QUI EST NATUREL

Alors que la recherche médicale s'efforce de trouver des traitements pour retarder la ménopause et ralentir le vieillissement des ovaires, nous devrons bientôt répondre aux questions soulevées par leurs travaux. Kutluk Oktay pense que la longévité ovarienne est inévitable et que la recherche scientifique elle-même est le résultat de l'allongement de la durée de vie. « Les progrès de la médecine permettent aux hommes et aux femmes de vivre plus longtemps, et aux femmes de vivre encore plus longtemps. [Les femmes] sont ménopausées pendant près de la moitié de leur vie, ce qui n'était pas le cas il y a 50 ans », souligne le biologiste.

Ceci remet en question de manière provocatrice le vieillissement des femmes, en particulier le passage rapide de la préménopause à la postménopause, qui est actuellement perçu comme naturel et inévitable. L’idée selon laquelle les femmes doivent vivre plusieurs décennies de leur vie en étant ménopausées est tout à fait récente et ce n’est pas la première fois que des hypothèses concernant le corps des femmes s’avèrent erronées. Peut-être est-il temps de repenser cette idée.