Prééclampsie : une avancée majeure ouvre la voie à de nouveaux traitements

De nombreuses découvertes scientifiques surviennent de façon inattendue, après des années d’avancées progressives. Mais dans le cas de la prééclampsie, complication de la grossesse qui demeure mal comprise en dépit de sa gravité, cause majeure de mortalité maternelle et fœtale dans le monde, une percée récente a été faite dans un endroit pour le moins surprenant : un laboratoire de dermatologie.

Johann Gudjonsson, dermatologue et professeur d’immunologie au Taubman Medical Research Institute de l’université du Michigan, cherchait initialement à répondre à une tout autre question essentielle pour la santé des femmes : pourquoi les maladies auto-immunes sont-elles plus fréquentes chez celles-ci ? Comme nombre de ces affections se manifestent notamment par des symptômes cutanés, son équipe était particulièrement investie dans cette recherche.

Mais les centres d’intérêt de Johann Gudjonsson ont pris une nouvelle direction après une conversation fortuite dans les couloirs de l’université avec plusieurs collègues, dont Ashley Bartell, obstétricienne-gynécologue spécialisée en cardio-obstétrique. Intrigué, il a alors appris à quel point il peut être difficile de distinguer certains cas de prééclampsie de certaines maladies auto-immunes.

Une idée lui vient alors : et si le lien manquant se trouvait déjà dans ses travaux ?

« Ma première réaction a été : il faut que j’examine cela, il y a forcément quelque chose », se souvient-il. « Ce fut une véritable révélation. »

Il recrute alors la chercheuse Olesya Plazyo, immunologiste spécialiste de la biologie du placenta. Ensemble, ils unissent leurs forces à celles de collègues en cardiologie et en obstétrique.

« Je me suis dit que, quel qu’en soit le coût, je regretterais de ne pas avoir essayé », confie Johann Gudjonsson.

Leurs résultats, récemment publiés dans la revue Circulation, suggèrent qu’un dérèglement du gène VGLL3, fortement exprimé à la fois dans la peau des femmes et dans le placenta, pourrait être à l’origine de la prééclampsie. Si les chercheurs parviennent à cibler et à contrôler l’activité de ce gène, cela pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour diagnostiquer, traiter, voire prévenir cette affection aussi dangereuse qu’énigmatique.

« J’aime l’idée que des dermatologues puissent apporter une contribution fondamentale à la recherche sur la prééclampsie », déclare Paige Porrett, chirurgienne spécialisée dans la transplantation utérine et immunologiste à l’université de l’Alabama à Birmingham, qui n’a pas participé à la récente étude. « Car c’est précisément ainsi que nous parviendrons à comprendre les multiples origines de cette maladie. »

LE MYSTÈRE BIOLOGIQUE DU PLACENTA

La prééclampsie se caractérise généralement par une hypertension artérielle pendant la grossesse. Les symptômes peuvent également inclure des maux de tête, un essoufflement, des nausées ou encore des troubles de la vigilance. Encore faut-il parvenir à la diagnostiquer. Dans les cas les plus graves, elle peut entraîner un accouchement prématuré, voire le décès de la mère et de l’enfant.

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif, hormis la prise en charge de la grossesse jusqu’à l’accouchement. Mais même celui-ci ne constitue pas un véritable remède, souligne Ashley Bartell, car la prééclampsie augmente durablement le risque de maladies cardiovasculaires, d’accident vasculaire cérébral et de mortalité prématurée.

Ayant elle-même vécu deux grossesses compliquées par une prééclampsie, Ashley Bartell explique que la complexité de cette affection en rend le diagnostic particulièrement difficile. Les recommandations actuelles stipulent que la prééclampsie survient après vingt semaines de grossesse et s’accompagne de plusieurs mesures de tension artérielle supérieures à 140/90 mmHg.

Mais la réalité est rarement aussi simple.

« Lors de ma propre grossesse, il y a eu beaucoup de débats, parce que certains de mes marqueurs étaient élevés et d’autres non », raconte-t-elle. « Même en tant qu’obstétricienne-gynécologue et chercheuse spécialisée dans ce domaine, je me demande encore aujourd’hui : mon fils avait-il vraiment besoin de naître à 35 semaines ? Et quand on est incapable d’y répondre avec certitude pour soi-même, il est difficile de le faire pour ses patientes. »

Les recherches suggèrent que la prééclampsie et l’ensemble de ses symptômes trouvent leur origine dans le placenta.

Olesya Plazyo, qui a elle aussi eu une prééclampsie, explique que tout repose sur « un type de cellules très particulier, qui n’existent que pendant la grossesse » : les trophoblastes. Présentes uniquement dans le placenta, elles se situent à l’interface entre la mère et le fœtus et interagissent directement avec les cellules immunitaires maternelles.

« Cette interaction est considérée comme essentielle dans le développement de la prééclampsie », précise-t-elle.

Les trophoblastes permettent à l’embryon de s’implanter dans la paroi utérine et favorisent la formation des vaisseaux sanguins qui alimentent le placenta. Ils produisent également des molécules de signalisation capables de passer dans la circulation sanguine maternelle. Parmi elles figure une protéine appelée sFLT-1, impliquée dans le dérèglement du système vasculaire.

« C’est l’un des principaux biomarqueurs de la prééclampsie », explique Johann Gudjonsson.

Mais si des examens peuvent aider les médecins à repérer la maladie, ceux-ci n’expliquent pas encore précisément ce qui se dérègle au sein des trophoblastes pour déclencher cette pathologie. Johann Gudjonsson pense que l'étude du gène VGLL3 pourrait fournir cette explication, et peut-être même ouvrir la voie à de nouveaux traitements.

« C’est enthousiasmant de voir que nous commençons enfin à disposer d’outils pour entrouvrir cette boîte noire », estime Ashley Bartell. 

Selon elle, ces nouvelles découvertes moléculaires pourraient également aider les médecins à prendre des décisions plus éclairées lorsque les symptômes et les biomarqueurs envoient des signaux contradictoires. « Cela nous donne enfin des éléments concrets sur lesquels nous appuyer au moment d’établir un diagnostic », conclut-elle.

DÉCRYPTER LE CODE GÉNÉTIQUE

Cette avancée a été faite quand Johann Gudjonsson a analysé des échantillons de peau prélevés chez des patients atteints de maladies auto-immunes. Il a alors constaté que VGLL3 était davantage exprimé dans la peau des femmes que dans celle des hommes.

Cette découverte était particulièrement intrigante, car VGLL3 est un cofacteur de transcription. Il agit comme un interrupteur moléculaire capable d’activer ou de désactiver d’autres gènes responsables de la production de protéines impliquées dans une multitude de processus biologiques : croissance cellulaire, régulation immunitaire, métabolisme ou encore signalisation hormonale.

Au fil de ses recherches, Gudjonsson a également découvert que ce gène jouait un rôle dans le moment de survenue des premières règles chez l'humain, ainsi que dans l’acquisition de la maturité sexuelle chez le saumon atlantique.

Ces indices ont conduit Johann Gudjonsson à se demander si VGLL3 pouvait également jouer un rôle dans la prééclampsie.

À partir d’échantillons de placentas fournis par Ashley Bartell, Olesya Plazyo a réalisé un séquençage de l’ARN afin de comparer les gènes exprimés dans des tissus de donneuses en bonne santé et dans ceux de patientes atteintes de prééclampsie. Les chercheurs ont constaté que VGLL3 était généralement surexprimé dans les placentas prééclamptiques, confirmant ainsi ce qu’ils avaient déjà observé précédemment.

L’équipe a ensuite eu recours à une technologie de séquençage de l’ARN à cellule unique, qui permet de mesurer l’expression génétique de chaque cellule individuellement au sein d’un tissu.

Olesya Plazyo compare le séquençage classique de l’ARN à la préparation d’un smoothie : différents fruits mélangés produisent une saveur unique. Le séquençage à cellule unique revient à pouvoir identifier séparément chaque fruit contenu dans ce mélange. Cette approche a permis aux chercheurs de confirmer que VGLL3 n’était pas surexprimé dans toutes les cellules du placenta, mais plus précisément dans les trophoblastes.

Pour comprendre comment VGLL3 pourrait contrôler les mécanismes biologiques à l’origine de la prééclampsie, l’équipe a multiplié les modèles expérimentaux, combinant cultures cellulaires in vitro, échantillons de tissus placentaires humains et modèles murins.

« Nous voulions examiner la question sous tous les angles afin de pouvoir affirmer que nous tenions quelque chose de solide. Il ne s’agit pas d’un modèle expérimental isolé qui ne refléterait pas la réalité biologique », explique Olesya Plazyo.

Johann Gudjonsson reconnaît toutefois certaines limites. « Il faut beaucoup de temps pour développer ces modèles murins, et les souris ne sont évidemment pas des êtres humains », souligne-t-il.

Malgré cela, les résultats obtenus se sont révélés prometteurs : chez les souris, la surexpression de VGLL3 provoquait une hypertension artérielle, tandis que l’inhibition de la protéine ou la suppression du gène permettait le déroulement de grossesses sans complication.

Les expériences menées sur les cultures cellulaires et les tissus placentaires ont également montré que VGLL3 contrôle des gènes impliqués dans le développement des vaisseaux sanguins, la croissance et la différenciation cellulaires, ainsi que dans les réponses immunitaires.

« Je compare souvent cela à un thermostat bloqué sur une température trop élevée », explique Johann Gudjonsson. « VGLL3 régule normalement plusieurs processus biologiques essentiels, mais lorsqu’il est dérégulé, il les pousse en surrégime. »

UNE PISTE PROMETTEUSE

Cette recherche marque le début d’une enquête très attendue sur les causes profondes d’une maladie responsable de la mort d’environ 70 000 femmes chaque année.

« C’est essentiel, car les femmes ont historiquement été exclues ou sous-représentées dans la recherche scientifique », rappelle Ashley Bartell. « À mes yeux, ce travail constitue une forme de plaidoyer qui vient corriger des décennies de manque d’attention portée aux mécanismes biologiques propres à la santé des femmes et aux traitements administrés pendant la grossesse ou à son issue. »

L’équipe poursuit désormais ses recherches afin de déterminer si VGLL3 pourrait devenir un biomarqueur utile au diagnostic ou une cible thérapeutique.

La preuve ultime passera toutefois par des essais cliniques chez des patientes atteintes de prééclampsie, à qui il sera administré un médicament capable de cibler et de modifier l’activité du gène. Une perspective qui demeure encore lointaine. Mais Johann Gudjonsson estime que chaque avancée fournit des données précieuses pour préparer cette étape.

« Rien ne laisse vraiment penser que cette approche ne fonctionnerait pas », affirme-t-il. « Nous avons ciblé ce mécanisme et montré qu’il permettait d’inverser de nombreuses caractéristiques de la prééclampsie. Je pense donc que nous pourrions, à terme, la prévenir. »

Pour Ashley Bartell, cette découverte souligne également l’importance de rapprocher la recherche fondamentale des soins aux patients. « Dans de nombreux domaines de la médecine, nous sommes entrés dans l’ère de la médecine de précision, en tirant parti de la génétique et des biomarqueurs », explique-t-elle. « Il est temps que l’obstétrique bénéficie elle aussi de cette révolution. »

Selon Johann Gudjonsson, il est peu probable qu’un chercheur issu d’une seule discipline ait pu réaliser cette découverte seul. L’hypertension étant le symptôme le plus emblématique de la prééclampsie, il aurait été facile de focaliser toute l’attention sur les anomalies vasculaires sans chercher plus loin.

Paige Porrett partage ce point de vue avec humour : « Que se passe-t-il lorsqu’un chirurgien de transplantation, un dermatologue, un cardiologue et une obstétricienne-gynécologue entrent dans un bar ? » plaisante-t-elle. « Ils découvrent peut-être la cause de la prééclampsie ! »